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B肝針對聚合酶新藥指引,日本科學家獲得,高純度HBV- RT_研究

日本大阪大學醫學研究生院微生物和免疫學系病毒學科開發了一個體外檢測系統,使用純化的HBV RT來尋找潛在的逆轉錄酶(RT)抑製劑。這項科研成果是高純度乙型肝炎病毒轉錄酶活性區的篩選及其應用下部分,發表在2020年7月31日的科學雜誌《Viruses》上。

B肝針對聚合酶新藥指引,日本科學家獲得,高純度HBV- RT

簡單的講,日本大阪大學醫學研究生院已經成功開發並獲得了高純度的HBV RT。研究結果表明,純化的RT蛋白具有T/P和底物結合活性。隨著YMDD的突變,底物結合活性顯示喪失,但T/P結合活性則不明顯。研究人員介紹,這些結果與先前的研究結果並不衝突,因為HIV-1rt的YMDD基序比T/P結合更重要,且YMDD附近的WMGY基序,在引物抓握中起著更重要的作用。

新開發的篩選抗B肝病毒藥物系統,可以找出幾種HBV RT候選抑製劑,其中一些先前還被認為是抗病毒聚合酶試劑。提示HBV- RT的延伸活性需要部分RNase H結構域(其他研究者未發表的數據)。然而,“T/P和底物”結合試驗被認為是尋找候選NNRTIs的有效方法。T/P結合和底物結合,都是B肝病毒聚合酶(包括HBV Pol)所需的常見關鍵步驟。

因此,與T/P和傳入d NTPs相互作用的功能域,在其他物種的RTs中高度保守。此外,日本大阪大學醫學研究生院研究人員還發現,一些hit化合物可抑製具有聚合/延伸活性的MMLV RT(SS II)活性。結果表明,這些被鑒定的化合物對HBV- RT和MMLV-RT活性顯示出相似的抑製作用。在這裡進行的細胞檢測中,化合物3明顯抑製了B肝病毒複製。

因為它不能抑製B肝表面抗原(HBsAg)基因的轉錄,所以不能抑製HBsAg的轉錄RNA包裝和DNA合成。由於hit化合物是作為RT蛋白特異性活性的抑製劑獲得的,因此,在基於細胞檢測中,這些化合物表現出完全相同的抑製活性是合理的,但必須通過使用內源性聚合酶分析,來澄清基於細胞的檢測中作用機制的細節。

化合物3在NTCP/G2和HB611細胞中抑製細胞內核心相關HBV DNA形成的假定選擇性指數(SI=CC50/IC50)分別為558和55,而HB611細胞中細胞外顆粒相關HBV DNA的SI值為353。因此,對該化合物的進一步化學優化有望產生一種新的抗HBV藥物;仍需要更精確的分析來闡明其作用機制。進一步研究這些藥物的作用機制,將有助於開發新型抗HBV藥物。

在最近的一項研究表明,使用NRTIs和NNRTIs的藥物聯合治療對HIV-1株(包括對NRTIs耐藥的株)的感染具有更強的協同抑製作用。請注意,在臨床環境中,本研究的結果可能不會降低HBV相關疾病的發病率;有必要對化合物進行進一步的化學修飾,並使用動物模型系統評估這些化合物的效果和細胞毒性,以研究其特定的作用機制。

為了克服B肝病毒相關疾病,清除病毒模板cccDNA是至關重要的。許多研究者提出了新的策略來消除cccDNA,例如基因編輯。然而,這些方法在臨床上似乎需要花費很多時間,針對病毒生命周期各個階段的多藥聯合治療應該是治療HBV感染患者更現實的策略。開發的篩選系統對開發針對HBV聚合酶的新藥具有一定的參考價值(日本科學家原文點評)。

研究結果已發表2020年7月31日科學雜誌《Viruses》,Eriko Ohsaki和Keiji Ueda等來自日本大阪大學醫學研究生院微生物和免疫學系病毒學科研究人員共同完成(本文屬於抗病毒藥物和疫苗部分)。返回搜狐,查看更多

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