大腦中的“暗物質”：過去與未來

大腦中消耗的大部分能量被用於維持神經元和神經回路的活動。然而，對於麻醉及自由活動動物的長期電生理和神經影像學研究表明，在完整的大腦中，絕大多數神經細胞不會激發出動作電位，也就是說，長期保持沉默。

最近的研究數據表明在哺乳動物神經系統中存在著大量冗余的神經細胞，這些神經細胞均處於抑製狀態並且維持高耗能水準。這些休眠的神經元及環路是在進化過程中形成的，但由於避開了常規的功能任務，因此，它們遠離了自然選擇的範圍。

然而，在壓力和疾病的影響下，它們偶爾會轉變為活躍狀態，進而可導致多種神經及心理疾病症狀和行為異常。越來越多的證據表明了沉默神經元的廣泛存在，因此，需要對大腦的功能模型進行適當的修正，為功能恢復及可塑性提供尚未預知的空間。

編譯 | 張棄療

校審 | Simon

圖源：marketingland.com

1610年，伽利略將望遠鏡指向夜空，在科學的發展史中留下了有著里程碑意義的一章。他的發現永遠地改變了天文學及科學理論，改變了我們對於宇宙的理解，改變了我們對於自己在宇宙中的位置的認知。通過望遠鏡這個簡單而強大的工具的幫助，伽利略得到了一些突破性的成果，包括發現月球粗糙的表面、木星的衛星，以及更重要的，他發現了肉眼可見範圍之外無垠的宇宙及散布其中數不清的星群。

在遙遠的當時，伽利略並沒有意識到在這未知而不可觸及的空間中，除了可見的天體及塵埃之外，還隱匿著無數我們現在稱之為“暗物質”的不可見物質。

在天文學中，暗物質是指假設的宇宙組成部分，它不具有電磁異塵餘生或不與電磁異塵餘生相互作用，因此是不可見的。根據最近的估算，包括暗能量在內的暗物質組成了宇宙中至少95%的總能量，伽利略等先人曾經觀察、凝望過天體僅承載了至多5%的能量。

大約四個世紀後，遺傳學的進步，特別是基因測序技術的進步，推動了另一項科學突破，但這一次是在分子生物學上。2003年，人類基因組計劃的完成，揭示了人類基因組中所有的約30億個鹼基對，令人驚訝的是，只有一小部分DNA是用於編碼人類蛋白質的基因。

與天文學家相似，生物學家將這些物質稱為基因組“暗物質”，它構成了整個基因結構的98%。這些基因最初被認為是在自然進化進程中處於休眠和分裂狀態的DNA遺留物，隨後，這些非編碼基因被發現包含著豐富的調控元素，並且具有微調某些特定基因或基因聚類的活性的能力。

事實上，保留在非編碼DNA序列中的部分過時指令有時會以一種或另一種形式重新出現，並通過重新激活基本的祖先特徵來體現。這些發現表明，在整個進化過程中，大量看似消失的遺傳信息仍然保持在一種潛伏的狀態，並能夠重新回來繼續發揮作用、產生影響。

與天文學和基因組學研究相似，功能性腦成像的進展也高度依賴於尖端技術和研究工具的發展。Hans等人在功能性腦研究中取得了重大突破，這些突破使研究者可以利用非侵入性的方法觀察大腦在特定任務中的活動和代謝狀態等。這類研究可以將特定的大腦結構與特定的神經功能聯繫起來，以比較正常人和患者大腦活動的差異，進而找到可幫助診斷心理或神經系統疾病的關鍵信息。

就像在天文學和基因組學研究中一樣，神經科學研究和腦成像的突破性進展逐步揭示了大腦功能模型中重要的、令人驚歎的未知領域。特別地，對與大腦活動相關的能量消耗變化的分析表明，休息時卡路裡的基礎消耗是非常穩定的，處理環境輸入信息所需的額外能量僅佔總能量使用量的很小比例（~1%）。一般認為，大腦消耗的大部分能量都用於維持內在活動，但吸收大量卡路裡的過程及功能仍有待確定。

根據Raichle的說法，大腦環路的代謝狀態可能是導致神經活動的原因，而不是神經活動的結果，並且其中大部分的神經能量消耗還未計算在內。最近基於PET及fMRI的研究表明，重量僅佔體重2%的大腦對葡萄糖和氧氣有著的強烈需求，其消耗的能量超過人體消耗總能量的20%。目前，對這一現象的分析受到成像方法的靈敏度和分辨率的限制，包括無法區分興奮和抑製性特徵等問題。

值得注意的是，將血流動力學測量與放射自顯影研究相結合表明，與興奮性相似，抑製性作用可能由於GABA對微血管動力學的影響而與神經組織灌注增加和代謝活動增加有關。

有研究表明，在麻醉及清醒狀態的動物腦中，絕大部分神經元（60-90%）均處於永久沉默的狀態（即不產生動作電位）或表現出非常微弱的活動（表1）。這些發現不僅引發了有關非活動神經元在腦能量消耗中所佔比例的問題，而且也引發了有關它們的神經化學特性、系統發育起源和在功能性腦模型中所在位置的問題。

表1：神經系統中沉默神經元相關研究匯總

而最新的實驗研究數據表明大量的非活動神經元不是實驗乾預的結果，而是反映了大腦活動的一般狀態。作者認為，這些神經元可以由於選擇性功能喪失而產生，這將有助於休眠的神經元保持在永久抑製的狀態，以起到對神經進化的高度保護作用。

回顧以往通過去抑製來激活沉默神經元和回路的例子，會發現這可以在精神和行為層面產生了一系列影響。由此，被持續抑製的神經環路可能可以為可塑性和新功能化提供巨大的儲備，並產生令人振奮或顛覆性的結果。

休息及活躍狀態大腦中的沉默神經元

研究大腦功能的基礎包括研究神經元活動，涉及物理和神經化學變化。PET及fMRI可使動物及人腦的活動可視化，然而，這兩種方法均受到時間或空間的限制，無法將讀數對應至特定的神經生理機制。為了監測神經環路的活動並將數據與大腦的能量消耗直接聯繫起來，需要在高空間和時間分辨率下獲得描述單個神經元功能動力學的數據。

細胞鈣成像技術提供了一種基於感知細胞內遊離Ca^2+從而跟蹤神經元和神經元誘發放電活動變化的極好方法。長期的鈣成像結果表明，絕大多數神經細胞永久性處於靜息狀態，或對於外部感官輸入隻產生一個相對較小的動作電位。例如，在大鼠的初級聽覺皮層中，只有不到10%的神經元經外部聲音刺激產生動作電位。對於嗅球、初級視皮層、感覺皮層等其他區域的研究也顯示了類似的結果。

神經生理檢測的結果與鈣成像研究的結果一致，均表明靈長類、貓和齧齒動物的大腦中有大量非尖峰神經元。Thompson等人在麻醉和自由活動大鼠的不同大腦區域發現了大量的非活動神經元，這表明非活動神經細胞的存在不能歸因於麻醉的影響。

雖然目前尚不清楚非活性神經元是否代表一類特定的細胞或反映多種神經元類型的共性特徵，但一些數據表明，抑製性中間神經元在抑製動作電位的誘發和內在放電活動中起著關鍵作用。

事實上，中間神經元連接的廣泛性和為了維持整體更高放電率的原因可能導致大量的目標神經元受到強烈的抑製作用；

另一個可能的解釋是大量的非活動神經元與其他神經元之間的聯繫很少，隻對特定的輸入作出反應，但是這些考慮是否能夠解釋整個大腦中絕大多數神經元的永久性沉默仍有待證明。

此外，有趣的是，Hahnlose等人在鳥類及魚類中也發現了類似的情況，這意味著休眠神經元的存在可能是一種普遍的神經生物學現象。

總的來說，在麻醉動物和清醒動物的大腦中，只有10%以下的神經元會產生動作電位，其余的神經元則保持強烈抑製或持續不活動的狀態，這對現在的大腦功能模型提出了重大挑戰。哺乳動物神經系統中靜默神經元的大量存在也對其可能的功能意義和對大腦活動的可能影響提出了相應的問題。

然而，大量的非活動神經元集合會起什麽作用呢？在尋求這些重要問題的答案之前，作者簡單從進化方面探討了可能及起源及機制。

Dobzhansky說：“在進化的光芒中，生物學的一切都顯現出了它的意義。”

選擇性功能消失及休眠神經環路

進化進程中的“實用主義”，即任何無用的存在最終均會被自然選擇淘汰的說法，反對了大腦中普遍存在冗余神經元這一發現。然而，這一說法並未考慮到神經環路的功能多樣性及可塑性。實際上，在大多數情況下，大腦環路的各部分不只具有一種特定的功能，而是具有產生多種功能的潛能以備招募到支持不同過程的多個環路中，並且能夠同時發揮不同的作用。

McClellan、Ayers等人的研究證明了這種觀點，即同一個神經環路，可通過細微的改變進而處理不同的輸入信息，執行不同的功能。這種簡單而高效的策略不僅賦予了神經元及神經環路豐富的功能，而且保證了整個系統發育過程中大腦環路的基本結構的高度穩定性。

圖1. 功能多樣性及抑製作用對於神經環路可塑性的影響。a. 龍蝦口胃神經系統的三個不同功能網絡的示意圖，由相同數量的神經元組成（頂部），能夠產生兩個不同的節律輸出（底部），構成不同功能（吞咽和胃磨消化）。不同模式之間的切換由調製器輸入決定。PN：幽門網，GN：胃網，EN：食管網，SN：吞咽網。b. 口胃神經元在不同節律活動之間轉換並產生不同功能的藥理學實例。CCAP：甲殼動物心髒活性肽。c. 神經元中可抑製突觸傳遞的等效電路。K+和Cl-的梯度驅動膜上特定受體被激活，引起神經元內負電荷的積聚，導致膜超極化並抑製電位的激發。e，f: 小腦浦肯野細胞接收來自中間神經元的抑製性刺激。e：導致細胞膜超極化。d：使得瞬時電位發放活動被抑製。f：不同刺激強度下誘發的興奮性和抑製性突觸後電位。

神經環路的第二個特徵是具有抑製性作用，這與本次討論有著關鍵的聯繫。與興奮性結合，抑製性在傳導、整合信息中的各個水準調節著神經元及神經環路的活動（圖1C-F）。重要的是，除了穩定和協調作用之外，抑製性作用還可以使神經元的活動完全停止。

從進化的角度來看，通過抑製性作用，神經元可以維持在非活動（即休眠）狀態，這也可以使其處於自然選擇的淘汰範圍之外（即成為進化背景中的暗物質）。

從系統發育的角度來看，這一過程可以促進非功能性神經元和環路的建立。Kavanau認為，保留舊有的神經網絡系統以及不斷增加的抑製調節控制需求是大腦進化為多功能神經環路所必須的。

同樣的一套基本機制可能也導致了這樣一個事實，即大腦的體積與其功能能力間沒有絕對的關係。達爾文及他的同事早已注意到，儘管男性的大腦比女性大得多，但男性在智力上並沒有明顯優勢。支持這一觀點的最新證據來自人腦的CT及fMRI數據，研究發現，許多神經組織嚴重缺損或大腦發育不全的個體依然具有良好的社交能力或高超的智力（圖2）。

圖2. 大腦廣泛受損但功能維持正常的個體案例。a、c、e. 一名作為公務員、已婚男士、兩個孩子的父親的大腦受損的男子的CT及fMRI圖像。他的智商為（IQ）為75，語言IQ為84，表現IQ為70。LV：側腦室，IV：第四腦室。g. 一名7歲女孩的MRI掃描。這名女孩在3歲時因Rasmussen綜合征而接受了大腦半球切除術。儘管大腦半球被切除，失去了語言中樞和及對身體左側的運動控制，但這名兒童完全可以用土耳其語和荷蘭語進行交流。LH、RH分別為大腦左半球、大腦右半球。b、d、f、h: 對應正常大腦的MRI掃描圖。

值得注意的是，在一定條件下，大量的休眠神經元與神經環路可以在活躍及非活躍的水準間相互轉化，從而執行不同的功能。這個過程可以形成新的神經環路組合，為進化及功能升級提供基礎。在有利的選擇壓力條件下，新形成神經網絡可以在大腦中得到鞏固。最近新出現的臨床及研究數據也支持了這一觀點，即舊有神經環路可能被重新激活，並伴隨著非標準功能特性及行為的出現。

休眠環路的重激活

大量的休眠神經元和神經網絡不僅為產生新的功能提供了基礎，而且同時也具有恢復為原始形態的潛力，從而引發一些非標準的病理性改變。

當出現急性去抑製作用時，舊有神經環路可以被快速激活並對生理過程及行為產生影響，其中最廣為討論的例子之一是急性腦損傷或大腦疾病患者出現的抓握反射現象。

這一現象與人類祖先樹棲的習慣及嬰兒的依附行為緊密相關，儘管在發育的過程中，這一反射受到了來自更高級環路輸出的信號的抑製，但在額葉損傷、中腦功能喪失等情況出現時，抑製信號消失，抓握反射可以被再次激活。

此外，Buckley等人還記錄了一系列更為複雜的例子，包括求偶、築巢等任務，這意味著在整個動物王國中廣泛存在著這種機制。有趣的是，研究發現在自然雜交種中，這種遺留特徵更容易被激活，並由此推斷出休眠環路在具有混合遺傳背景的個體中更容易被重新激活。這證實了舊有行為特徵及相應神經環路間的聯繫具有突然恢復的可能性。

在人類神經及精神疾病的背景下，舊有神經網絡的重新激活伴可能隨著自閉症、精神分裂症及一些神經退行性疾病的出現。儘管這些討論還處於初級階段，但重要的線索已經出現了。比如，Sacks、Linas等人的研究表明去抑製作用可導致對應皮質神經元興奮性增加，出現異常活動，進而可引起下意識動作或抽搐等行為。

Fornito、Zalesky等人的研究結果表明，皮質連接中斷導致的局部神經網絡去抑製現象可造成皮質內同步性下降，進而導致精神分裂症等疾病的出現。基於fMRI的環路動力學研究也顯示，在信息處理過程中皮質內同步性明顯下降，造成信息處理不足（圖3a）。

圖3. 精神分裂症患者大腦中，皮質神經網絡的去抑製作用可引起同步性活動減少。a.正常人與精神分裂症患者神經網絡功能特徵拓撲圖對比，顯示出精神分裂症患者的同步性活動減少、部分連接中斷的現象。c. 與精神分裂症患者相比，正常對照組中廣泛的穩態誘發電位（SSEP）對35-45 Hz的刺激序列（γ振蕩）的反應更大。d. 與正常對照組相比，精神分裂症患者在視覺格式塔任務期間誘發的較低40 Hz振蕩的例子。

與腦成像研究的結果一致，EEG數據顯示去抑製現象引起的不同步主要表現為β和γ振蕩的減少（圖3b）。從機制上講，精神分裂症患者皮質內的同步性下降被認為與GABA能驅動缺陷相關，這是由於67-kDa突觸酶（稱為GAD67）的減少而造成的。

Snyder、Sacks等人關於精神疾病患者與超常能力間關係的研究中，最有說服力的論點是主張在壓力或傷害之後，休眠電路被激活，異常跡象會突然出現，然而當疾病恢復後，相應異常跡象也會迅速消失。

Snyder、Young等人對健康志願者的特定腦區進行rTMS，通過選擇性地調節其對皮質的抑製，發現在不改變正常腦功能的情況下，一些能力，如分析或藝術創作能力可以被激活。基於臨床證據，Miller等人認為，高級神經環路的破壞與患神經退行性疾病的老年人突然出現的對微積分、音樂和藝術的興趣和表現有關。

從以上的討論中可以看出，在長期壓力或疾病的作用下，處於休眠狀態的神經元和神經環路可以被重新激活，並對個體的精神及行為產生相應的影響。

大腦中暗物質的過去與未來

John Hughlings Jackson在他關於中樞神經系統進化方面的推測中認為，移除高級中樞的抑製作用，低級中樞可能在出現的一系列症狀中起到關鍵的調控作用。他的這一理論建立在神經中樞的層級原則上，他指出，每一個環路除了承擔其特定的功能外，還起到抑製次級環路活動的作用。

Jackson也對休眠環路作出了兩個重要預測：

第一，休眠環路存在，並且保持在抑製狀態；

第二，休眠環路具有恢復並可重新影響精神和行為的可能性。

Jackson的觀點對W.James提出意識的“暗能量”和“隱藏的大腦能量”的概念產生了重大影響，W.James認為，心理活動的層次及複雜程度是由代謝活動的強度所決定的。

儘管Jackson是第一次試圖在實驗基礎上研究休眠的神經環路的人，但Wilder Penfield這位神經外科天才首先用實驗證明了活躍及休眠皮質區的共存。

隨著人們逐漸認識到penfield的病人的休眠皮質區域呈現出可處理特定類型神經信息的特性時，CT和MRI技術的應用也揭示出個體大腦嚴重受損或縮小時，社交能力及智商均與常人無異甚至高於常人水準。

這一系列研究均證實了神經組織不可思議的可塑性，也引發了有關休息和激活下的能量消耗及神經網絡動力學的問題。由此，人們對現有大腦功能模型也產生了質疑，有關大腦如何獲取、儲存、處理信息的過程也應進行進一步的研究。

與“a ten percent brain myth”理論中的未利用的90%的神經組織不同，大腦中的暗物質是自然進化中形成的有序的、高度複合的副產品，並在抑製的作用下處於靜止及不可見的狀態。

深植於系統發育史中的大量神經元和神經網絡曾經是發揮不同功能的環路的組成部分，雖然目前還處於沉默狀態，但它們仍然適合並準備者重新進入神經網絡，影響個體的精神及行為。

正如上面所討論的，除了帶來悲傷和痛苦之外，神經環路的恢復偶爾也能增強大腦的功能。對休眠神經網絡的研究不應隻停留在其規律及機制層面，更要對它在康復治療方面可以發揮的作用進行深入探索。

參考資料

Ovsepian, Saak V. The dark matter of the brain. Brain Structure and Function. 2019 doi:10.1007/s00429-019-01835-7

本文經授權轉載自微信公眾號“brainnews”。

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