一項新發現為建立更好的分子開發免疫療法的過程投入了新的力量

身體的免疫系統是抵禦疾病的英勇武器，通過一種稱為免疫療法的技術來利用它的力量是目前治療癌症和其他疾病的研究的前沿。

這就是為什麼聖母大學的研究人員和他們的合作者發現了與兩種截然不同的肽抗原與一種T細胞受體（TCR）發生反應的方式的意外發現，為建立更好的分子以開發免疫療法的過程投入了新的動力。

顯示肽適應性的令人驚訝的研究於周一（9月17日）在Nature Chemical Biology上發表。Brian Baker，John A. Zahm，CSC，結構生物學教授，化學與生物化學系主任，是該研究的首席研究員，並與Notre Dame以及斯坦福大學，洛約拉大學和肯塔基大學。

「基本上，我們發現T細胞受體可能比我們之前設想的更具交叉反應性，這對整個領域都有一定的影響，」主要作者Timothy Riley說，他是Baker的前研究生助理，現在是聯合創始人和負責人創業公司Structured Immunity的科學官員，這家公司通過Notre Dame的IDEA中心孵化，旨在降低早期免疫治療的風險。

T細胞是白細胞的一種亞型，負責感知您是健康還是感染，但他們經常忽視癌細胞是一種潛在的威脅。在T細胞免疫療法中，一些細胞被改變為含有受體，當受體與特異性肽抗原反應時，這些受體允許T細胞尋找並破壞特定的不需要的細胞，這是誘導免疫應答所需的作用。雖然治療在某些情況下是有效的，但在其他情況下，它可以破壞健康的細胞。因此，研究人員尋求預測反應性並確保反應僅對他們想要靶向的細胞具有特異性。

科學家們知道，與TCR相比，還有數百萬種肽或抗原靶標。他們期望受體識別並調整為具有相似特性的許多不同肽。在當前研究中研究的TCR，DMF5，研究人員知道它識別疏水性肽抗原，它們是水不溶性的。但斯坦福大學的年輕家庭教授兼結構生物學教授克里斯托弗加西亞提醒貝克在他自己的研究中發現了一個異常現象。加西亞注意到DMF5似乎也與不同類別的肽結合 - 一種高度充電且容易溶解的肽。

Baker的實驗室有分析TCR的經驗，決定深入研究。

「我們認為TCR忽略了一點點差異（在高度充電的目標中），只是發現了類似的東西，」貝克說，他也是哈珀癌症研究所的附屬機構。「但那是錯誤的。我們發現這種肽的移動和調整是為了使受體以一種以前從未見過的方式結合。」

兩種不同的肽抗原在與DMF5結合，刺激受體和誘導免疫應答方面同樣有效。「只要綁定發生，它的工作方式並不重要，」萊利說。

貝克解釋說，雖然這一發現值得注意增加對如何開發免疫療法的理解，但這是一個意想不到的挑戰。雖然目前的研究僅在一個TCR上完成，並且隻評估了兩種肽，但他指出，其他人可能以類似的方式運作。

「有意義的是，人們試圖對開發這些治療模型做出預測，以及你能夠識別目標的各種方式，」他說。「這是一個新的，意料之外的併發症。」

研究人員已經了解到一些TCR可以攻擊健康細胞以及他們已經設計解決的危及生命的細胞，並將這種關注納入他們的研究中。「但是對於那些試圖利用這種生物學來開發免疫療法的人來說，你必須擔心這個新問題，並把它建立在你擁有的任何設計平台上，」貝克說。

然而，有了這一新發現，萊利就迎接挑戰。「現在我們有很多T細胞受體識別結構不同的多肽抗原的例子，我們可以用它們建立假設和測試預測，」他說。

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