每日最新頭條.有趣資訊

獨家丨揭秘抗癌新葯臨床試驗內幕:為何要用活人當小白鼠

此帳號為大風號風鈴計劃加盟成員,文章為鳳凰網獨家版權所有

撰文/子非魚(醫學博士,國內某著名醫院醫生)

「人體小白鼠們」試驗出來的抗癌藥

美國最著名的白血病女孩Emily Whitehead,今年13歲了,笑語盈盈地過著幸福而健康的生活。2012年4月,她作為全球第一個吃螃蟹的急性淋巴細胞白血病患兒,接受了一種彼時尚屬探索階段的全新抗癌技術——嵌合抗原受體T細胞(CAR-T)治療,歷經磨難,終於痊癒。和她一起成熟、成名的CAR-T技術,已於2017年正式在歐美國家上市,開始造福於更多的血癌患者。

照片拍攝於2017年,Emily Whitehead痊癒滿5年

來自河南扶溝的大學生魏澤西,留下一篇震驚國人的「人性最大的惡是什麼」,含恨離世已經2年多了。這位不幸的滑膜肉瘤患者,在無良的商業機構和無德的冒牌庸醫蠱惑下,接受了一種彼時流行於中華大地但療效並不確切的免疫細胞治療——DC-CIK技術,散盡家財卻於事無補,眼看自己時日無多,魏澤西在網上詳細記錄了自己的遭遇和血淚控訴。和他一起凋亡、埋葬的DC-CIK技術,已於2016年5月被國家相關部門正式叫停,涉事的醫療機構和商業機構均已受到嚴厲處分。

同為癌症患者,接受的其實同屬免疫細胞治療,一個是柳暗花明的喜劇,一個是痛徹心扉的悲劇,這到底是為什麼?

全新的抗癌藥物、抗癌技術,我們到底應該如何對待:不惜一切代價、汲汲以求,還是盲目排斥、避之唯恐不及?

嘗試一個尚未上市的抗癌新葯、新技術,到底要經過怎樣的流程:想法設法拿到新葯,自行使用;還是選擇去一個大型機構經歷「繁文縟節」、「層層篩選」?

這一系列問題,都與新葯臨床試驗有關。

為什麼要拿人體做藥物試驗?

要評價一款新葯、新技術是否靠譜,事實上是一個頗有難度的技術活。療效幾何,副作用多大,可不能輕信研發者的「自賣自誇」、廠家提供的「典型案例「、少數獲益者的」現身說法「——這些古老的套路,早就過時了。「自賣自誇「,容易虛假宣傳;」典型案例「,容易以偏概全;」現身說法「,容易情勝於理。此外,現代醫學發展到今日之程度,治療絕大多數腫瘤,都已有標準方案。一個新葯、新技術,想要脫穎而出,必須要證明它至少不差於,當然最好是明顯優於老葯,否則毫無意義。

為了研究和論證新葯、新方案比現有的老葯、老方案更有優勢,最科學的做法,就是臨床試驗——找兩撥年齡、性別、疾病嚴重程度等諸多可能影響藥物療效的因素均類似的病友,一撥接受新葯,一撥接受老葯,由獨立第三方科學評價療效和副作用,成績單宣布的時候,誰優誰劣,一目了然。上文提及的Emily Whitehead在2012年接受CAR-T治療,就是參加了一個I期臨床試驗,治療全程免費,而且處於頂尖專家團隊密切觀察之下。於此相反,雖然DC-CIK技術的療效並不確切,魏澤西卻花費了二三十萬的代價,在一個已被商業機構承包的「黑診所「做了一回無意義的小白鼠。

最早的臨床試驗,可以追溯到公元前600多年,聖經舊約裡就記載了這樣的故事:尼布甲尼撒王二世命令皇室血統的兒童在三年內隻吃肉和酒,而丹尼爾和另外三個孩子卻只能吃麵包和水。三年後,人們發現:隻吃麵包和水的4個孩子,比那些整天肉食、酗酒的孩子,更健康、更活潑。現代意義上的臨床試驗,發端於19世紀末、20世紀初,安慰劑的引入、隨機分組、多中心參與、赫爾辛基宣言、政府葯監部門監管等一系列新的理念和操作規範,不斷湧現,最終推動了藥物臨床試驗不斷壯大、規範且成熟。目前,全世界範圍內所有大型臨床試驗,都會在「國際臨床試驗」官方網站上備案、登記和發布最新資訊,有需要的朋友請記住下面這個網址:https://clinicaltrials.gov/ct2/home。當然,這個網站上的資訊,使用的語言,都是英文。在這個網站裡輸入「肺癌」對應的英文單詞,lung cancer,結果顯示:目前共有6538項臨床試驗正在招募符合條件的志願者。

此外,中國政府設立了一個在中國境內開展的臨床試驗的登記和發布網站——中國臨床試驗註冊中心(網址:http://www.chictr.org.cn/index.aspx)。在這個網站裡輸入「肺癌」,目前共有394個臨床試驗正在招募符合條件的志願者。

每年上千種臨床試驗,能獲批上市的只有一兩款

新葯臨床試驗有不同的類型,腫瘤葯的臨床試驗絕大多數時候隻招募腫瘤患者來參加。一個新葯的雛形,在經過大量的臨床前研究,如在體外的癌細胞上、在動物身上進行各種各樣的測試,經過葯監部門嚴苛的審核之後,才能有資格開始招募腫瘤患者來進行I期臨床試驗。I期臨床試驗,一般招募10-30個其他標準治療均失敗的、「死馬當活馬醫「的晚期腫瘤患者,分成不同的劑量組,觀察藥物的副作用,同時初步探索最佳的給藥劑量和服藥間隔。之所以I期臨床試驗要招募其他治療均失敗的腫瘤患者,這是因為I期臨床試驗中測試的藥物其成功率極低、副作用不可預測。

每年都會有幾百上千個全新的抗癌藥候選物出現,但最終經過一輪又一輪的反覆測試,能成功上市的鳳毛麟角。筆者於2018年11月2號登陸上文已提及的國際臨床試驗登記網站,檢索目前正在招募志願者的腫瘤藥物I期臨床試驗,共發現有3461個;而美國FDA每年批準上市的抗癌新葯、新適應症,大約只有幾十個甚至更少。每年在開展的幾千個新葯試驗,成功率大約只有1%——言外之意,參與I期藥物臨床試驗的志願者,大概率是無法獲益的。因此,對於常規傳統治療尚未窮盡的腫瘤患者,一般而言,是不推薦去參加I期臨床試驗的;放棄一個儘管有效率並不高但久經考驗的成熟方案,去追逐那1%的虛無縹緲的「新大陸「,或許未必明智,同時也是違背醫學倫理的。

此外,I期臨床試驗中測試的抗癌新葯,其副作用有時候是不可預測且十分複雜的,尤其是抗癌原理全新的藥物。上文提及的Emily Whitehead作為第一個接受CAR-T治療的白血病兒童,給葯第二天就出現高熱、血壓驟降、休克昏迷,送到重症監護室搶救,主管醫生們一開始判斷她幾乎要為醫學獻身了。不過,後來經過對小姑娘血液中各項指標的測試,專家團隊發現一種導致炎症、干擾循環的分子,白介素6,升高了幾百上千倍;幸運的是,研發了CAR-T技術的首席專家Carl June教授的女兒,由於患有風濕免疫病,規律使用一種能阻斷白介素6的藥物,托珠單抗;抱著試一試的態度,專家團隊最終決定給瀕死狀態的Emily Whitehead用一用托珠單抗。很快,奇蹟就發生了。小姑娘開始慢慢清醒,各項指標都開始好轉,外周血中白介素6的濃度不斷下降;當她從重症監護室走出來的時候,她迎來了自己7周歲的生日。幾周後,全面而深度的化驗檢查提示:小姑娘身體裡的癌細胞完全消失了,經歷九死一生的Emily Whitehead,從此痊癒了。經過後續大量的研究,目前醫學界已經明白,CAR-T治療將導致一種全新的、嚴重的副作用,「細胞因子釋放綜合征「,或者也有人形象地簡稱為」細胞因子風暴「,一旦風暴來襲,必須使用托珠單抗等藥物進行乾預,否則患者將獻出寶貴的生命。

Carl June教授、Emily Whitehead一起參與Facebook前總裁肖恩·帕克夫婦召集的抗癌公益活動

Emily Whitehead是幸運的,傳統治療失敗的她參加的I期臨床試驗,接受的抗癌新技術後來證實的確是有效的(百裡挑一的概率);更難能可貴的是,當她接受治療後出現嚴重的、對其發生機理和處理手段全然未知的副作用時,一個頂尖的醫療團隊迅速找到了解決方案,讓她轉危為安。然而,並不是每一個參與I期臨床試驗的志願者,都是如此幸運的。每年,歐美國家參與腫瘤新葯I期臨床試驗,死於各類藥物不良反應的志願者成百上千。在Emily Whitehead之前,美國國家癌症中心的科學家就嘗試利用類似的技術治療晚期實體瘤患者,結果入組的前2名患者,同一個上午接受的治療,兩天之內先後去世,震驚全球,給整個領域的科研進程潑了一大盆涼水。這些因為新葯未知的不良反應而去世的志願者們,為醫學的進步,做出了巨大的犧牲。如果沒有這些心懷希望、偉大而堅強的勇士,醫學將永遠停滯不前——美國公共電視台(PBS)曾經製作了一個3集的紀錄片《Cancer: The Emperor of All Maladies》(翻譯過來就是,《癌症:眾病之王》),在該紀錄片中,記者採訪了不少參加臨床試驗的腫瘤病友,也採訪了不少研發新葯的科學家,當然還有不少兢兢業業的醫護人員。歐美國民面對醫學的不完美、新葯療效和副作用的不確定性所表現出來的理性、包容和冒險精神,令人動容。

當一個候選的抗癌新葯,艱辛地通過了I期臨床試驗的檢驗,發現其副作用處於可控範圍,同時有一定的抗癌活性。那麼,藥廠很可能會發起一個幾十到一兩百人參與的II期臨床試驗,II期臨床試驗的目的是最終確定最佳的給藥劑量、服藥間隔,同時初步評價藥物的療效。一般而言,參加II期臨床試驗,藥物的安全性是有一定程度的保證的,但其療效依然是未知的。每年全世界範圍內開展的數千個腫瘤新葯II期臨床試驗,絕大多數依然會以失敗而告知。當然,偶爾也有喜劇,極少數療效異常突出的抗癌新葯,II期臨床試驗數據就驚艷全場,那麼各個國家都有各自的「破格提拔「的政策,允許這極少數新葯不經過III期臨床試驗的檢驗,火線上市,趕緊去造福更多的癌症患者;在上市之後,再補做III期臨床試驗,並通過評估III臨床試驗的結果,最終決定這個新葯長久上市抑或剝奪其上市銷售的權力。今年獲得諾貝爾醫學獎的腫瘤免疫治療新葯PD-1抗體,就多次以II期臨床試驗驚艷的療效數據,火線上市——晚期非小細胞肺癌的傳統藥物治療,有效率徘徊在10%-20%左右;而在精選人群中,PD-1抗體的有效率可以達到40%-50%;因此,多次破格提前上市。

2018年諾貝爾醫學獎授予了腫瘤免疫治療領域的兩位先驅

當一個候選的抗癌新葯經過I期、II期臨床試驗的考驗,表現出令人眼前一亮的抗癌活性以及可控的副作用,藥廠經過深思熟慮之後,會啟動決定這個藥物能否上市的最最重要的III期臨床試驗。一項III期臨床試驗,一般招募的志願者為幾百人到上千人,平均的成本為十幾億乃至數十億人民幣,試驗成功,新葯上市,收益頗豐;試驗失敗,十幾年乃至幾十年的心血,數十億的投入全部灰飛煙滅。

因此,啟動一項III期臨床試驗,是十分慎重且艱難的。III期臨床試驗,一般都會設定對照組,都會要求隨機分組,同時多數時候會要求雙盲——言外之意,入組III期臨床試驗的患者,一組是接受新葯治療,一組是接受傳統治療,分組是隨機的,甚至多數時候,患者到底被分入了哪一組,患者本人、患者的家屬、患者的主管醫生均不知情,而且均無權乾預。藥物的療效評價、副作用記錄一般都由獨立的第三方來負責,同時政府的葯監部門會對整個過程進行嚴格的審查和監管——藥物涉及的是患者的生命健康,茲事體大;新葯研發,周圍環繞的是巨大的商業利益,極容易受到方方面面的干擾;三期臨床試驗,涉及眾多腫瘤患者、醫生護士、葯企相關人員、政府有關部門、新藥科學家等方方面面的人與事;因此,唯有最嚴謹的試驗設計、最嚴格的外部監管、最科學的結果解讀,才能經得起時間和歷史的檢驗。


獲得更多的PTT最新消息
按讚加入粉絲團