研究發現T細胞驅動的B肝病毒進化機制

我國約有7200萬人慢性感染B肝病毒，B肝慢性感染引發肝硬化、肝衰竭和肝癌，嚴重危害人們身體健康。B肝病毒特異性T細胞免疫對於清除病毒感染、影響疾病進展發揮核心作用，而B肝病毒通過基因突變逃避T細胞免疫清除，從而導致感染慢性化和免疫逃逸。因此，研究病毒免疫逃逸規律對於設計新型治療性疫苗和抗病毒藥物具有重要意義。

中國科學院微生物研究所原微生物與免疫學重點實驗室孟頌東課題組通過臨床樣本分析發現B肝病毒核心蛋白突變與慢性B肝疾病進展密切相關，進一步利用熱休克蛋白gp96抗原呈遞和活化T細胞的功能，採用T細胞表位預測與免疫學功能分析、結構免疫學分析，鑒定出一系列CD8+ T細胞表位及其氨基酸變異位點，發現與野生型表位相比表位突變導致T細胞抗病毒活性顯著降低，並與B肝感染患者的臨床指征和疾病進展呈正相關。進一步通過結構分析和序列比對發現人類主要組織相容性複合物（HLA-A2）呈遞的「M形」病毒核心抗原表位的C末端凸起高度變異，該部位是T細胞受體識別的主要位點（如圖），揭示病毒在T細胞選擇壓力下免疫逃逸的分子機制，為設計以gp96為佐劑的新型B肝治療性疫苗和藥物提供了依據。

上述研究成果發表在新近一期Journal of Virology 雜誌上，微生物所張宇和吳燕是論文共同第一作者，微生物所孟頌東和國家疾控中心劉軍是共同通訊作者，病原室的多個課題組參與該項研究。該研究得到國家「973」項目、自然科學基金項目和中科院一帶一路項目等的資助。

這是該課題組在B肝病毒表位變異與進化機制方面發表的第3篇論文，之前的研究分別發表在Journal of Virology（2013），Protein Cell （2014）。孟頌東和課題組二十多年來一直堅持研究熱休克蛋白gp96免疫學功能和生物學功能，在該領域形成了自己的研究特色和核心技術，這些研究不僅證明T細胞免疫對於清除B肝病毒感染、實現慢性B肝功能性治癒至關重要，而且提示以gp96為T細胞佐劑的B肝治療性疫苗對於治療慢性B肝具有開發價值。