不用打靜脈，乳腺癌靶向葯可以皮下注射了？ | 乳腺癌資訊

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早期HER2陽性乳腺癌化療能皮下注射？想要預防乳腺癌複發一丁點兒他莫昔芬就夠了？三陰性乳腺癌（TNBC）的耐藥性居然還能被逆轉？乳腺癌一周資訊第8期，乳腺癌治療突破真不少！

文丨鯨魚

• 早期HER2陽性乳腺癌，曲妥珠皮下給葯一樣有效！

• 極低劑量他莫昔芬三年，預防乳腺上皮內瘤變複發！
  

• 逆轉TNBC化療耐藥性，且看靶向氧化磷酸化藥物！

01

Key point

靶向HER2的曲妥珠單抗是ERBB2/HER2陽性乳腺癌患者的重要治療藥物，目前主要的給藥方式是靜脈注射。

不過，最近HannaH研究發現，對於早期ERBB2陽性的乳腺癌患者，在正常接受輔助化療後，接受10個周期的曲妥珠單抗皮下或靜脈給葯的6年無事件生存率和總生存（OS）率相似，不良反應的發生風險也相當。

研究表明，皮下給葯可以作為早期HER2陽性的乳腺癌患者的替代給葯途徑。

圖 1.0 研究發表於JAMA Oncol

靶向HER2的曲妥珠單抗是ERBB2/HER2陽性乳腺癌患者的重要治療藥物，與靜脈注射曲妥珠相比，皮下給葯的曲妥珠具有縮短治療時間縮短、節省醫療保健資源、方便患者並更容易被患者接受等優勢。不過，目前曲妥珠最主要的用藥方式還是靜脈給葯，人們對於這一藥物皮下給葯的有效性和安全性仍有一定的疑慮。

先前披露的開放標籤前瞻性多中心國際III期非劣性臨床試驗HannaH研究的結果顯示[1]，皮下給葯的有效性不劣於靜脈給葯，同時安全性相當，而最近發表的HannaH研究長期結果則進一步坐實了這一觀點[2]。

圖 1.1 先前披露的研究過程

HannaH研究共納入了來自24個國家81個中心的596名ERBB2陽性的早期乳腺癌患者。這些患者首先接受了8個周期的化療，包括4個周期的多西他賽以及4個周期的氟尿嘧啶+表阿黴素+環磷醯胺，然後隨機接受3周的皮下（n=294）或靜脈（n=297）曲妥珠單抗新輔助治療，並在術後按照分組接受最後10個周期的皮下或靜脈曲妥珠單抗，以完成1年的抗HER2治療。

圖 1.2 兩種給藥方式的無事件生存率及OS率相同

中位隨訪5.9年發現，接受皮下曲妥珠治療患者的6年無事件生存率幾乎與靜脈曲妥珠治療患者相同，兩組6年無事件生存率均為65%（HR 0.98, 95%CI 0.74-1.29）。類似地，兩組的6年OS率也均為84%（0.94, 0.61-1.45）。

圖 1.3 達到tpCR患者的預後更好

根據是否達到完全病理完全緩解（tpCR）分類後，研究人員進行了進一步的分析。結果發現，兩組中達到tpCR患者的無事件生存率相近（82% vs 83%, 1.10, 0.56-2.16），在新輔助治療後仍有殘留疾病患者的無事件生存率也較為相似（54% vs 57%, 1.01, 0.74-1.37）。

然而，不論採取使用何種給藥方式，達到tpCR患者的6年無事件生存率均比未達到tpCR患者更長。6年OS率的分析結果也與之相近，達到tpCR患者的患者無論採用哪種給藥方式，其OS率均高於新輔助治療後仍有殘留疾病的患者（91% vs 89%, 79% vs 81%）。

圖 1.4 絕大多數亞組中達到tpCR患者的預後更佳

根據患者乳腺癌不同激素受體亞組的分析結果顯示，僅在ER陰性、PR陽性的HER2陽性早期乳腺癌患者中，是否達到tpCR與患者的預後優勢的關係不顯著（0.27, 0.03-2.17），其他情況下達到tpCR患者的預後均明顯優於未達到tpCR的患者（HR 0.07-0.35）。

接受靶向治療難以避免的結果就是兩組不良反應發生率均很高（97.6% vs 94.6%），同時兩組的3級或以上的不良反應（53.2% vs 53.7%）或嚴重不良反應（21.9% vs 15.1%）的發生率也很相近。不過，兩組中心臟不良反應的發生率均很低（14.8% vs 14.1%）。

圖 1.5 兩種給藥方式的不良反應相似

因此，研究人員認為HannaH試驗最終分析的結果與之前研究的結果相似，繼續支持皮下給葯的曲妥珠和靜脈給葯的曲妥珠具有長期相近的有效性和安全性。

03

極低劑量他莫昔芬三年，

預防乳腺上皮內瘤變複發！

Key point

患有乳腺上皮內瘤變的女性發生浸潤性乳腺癌的風險是其他女性的5-10倍。他莫昔芬雖然能夠用於乳腺癌的治療和預防，但毒性反應限制了其廣泛應用。

最近由義大利學者領銜的一項研究[3]發現，對於雌激素敏感/未知的乳腺上皮內瘤變術後女性，與安慰劑相比，使用低至5mg/d的他莫昔芬可明顯降低乳腺癌發病率（11.6 vs 23.9例/1000人·年），並使乳腺上皮內瘤變複發幾乎減半（HR 0.48, 95%CI 0.26-0.92; p = 0.02）。

使用他莫昔芬的女性除了每日發生潮熱的頻率略有增加外（p = 0.02），其他不良反應沒有差異。

圖 2.0 研究發表於JCO

乳腺上皮內瘤變包括非典型導管增生（atypical ductal hyperplasia, ADH）、原位小葉癌（lobular carcinoma in situ, LCIS）和原位導管癌（ductal carcinoma in situ, DCIS），這一人群的浸潤性乳腺癌的風險可以達到一般女性的5-10倍。他莫昔芬是一種選擇性雌激素受體（ER）調節劑，具有預防和治療激素敏感型乳腺癌的作用，但服用他莫昔芬也可能帶來靜脈血栓栓塞和子宮內膜癌的風險，增加類似圍絕經期不適的發生，影響患者的生活質量。

圖 2.1 研究共納入了500名符合要求的女性

由於普通劑量（20 mg/d）的他莫昔芬似乎與較低劑量（5 mg/d）具有相似的預防作用，因此最近由義大利學者領銜的研究納入500名75歲以下的雌激素敏感/未知的乳腺上皮內瘤變術後的女性，探索了低至5mg/d的他莫昔芬對於乳腺癌的預防效果。

研究參與者的平均年齡為54歲，55%已經絕經， 20％的參與者患有ADH，11％患有LCIS，其餘69％的參與者患有DCIS。研究共持續了3年，最主要的結局指標是參與者發生浸潤性乳腺癌或DCIS。

圖 2.2 他莫昔芬預防乳腺癌的效果顯著

中位隨訪5.1年後的結果顯示，在他莫昔芬組出現了14例腫瘤患者，而在安慰劑組則有28例腫瘤患者。他莫昔芬組的腫瘤發病率低於安慰劑組（11.6 vs 23.9例/1000人·年），他莫昔芬組乳腺上皮內瘤變複發的風險幾乎減半（HR 0.48, 95%CI 0.26-0.92; p = 0.02）。

5年內他莫昔芬組和安慰劑組發生乳腺癌或DCIS的累積發生率分別為6.4%和11.0%，相當於有22例需要治療的病例，大多數的複發事件是浸潤性的乳腺癌。此外，他莫昔芬還降低了75%的對側乳腺癌事件（3 vs 12例/1000人·年; HR 0.25, 95%CI 0076-0.88; p = 0.02）。

圖 2.3 LCIS患者的術後複發率更高

根據不同乳腺上皮內瘤變手術結果分組的分析顯示，與先前為ADH的患者相比，DCIS（3.29, 1.00-10.76）和LCIS（5.96, 1.57-22.50）患者的複發風險更高（p = 0.02）。不過，先前乳腺上皮內瘤變的病例類型與在他莫昔芬預防乳腺癌或DCIS的複發結果之間並沒有顯著的相互作用（p = 0.08）。

在先前的ADH患者中，他莫昔芬組有1例複發，安慰劑組有2例複發（HR 0.50, 95％CI 0.05-5.47）；先前的LCIS患者中，兩組的複發數分別為2例和6例（0.31, 0.06-1.51）；先前的DCIS患者中，兩組的複發數分別為11例和20例（0.53, 0.25-1.11）。

圖 2.4 除潮熱外其他不良反應與安慰劑相近

低劑量的他莫昔芬雖然在預防乳腺上皮內瘤變患者術後複發上卓有成效，但其不良反應也不容忽視。研究發現，在隨訪期間他莫昔芬和安慰劑組的嚴重不良反應沒有顯著區別（12例 vs 16例），包括他莫昔芬組的1例深靜脈血栓和1例I期子宮內膜癌以及安慰劑組的1例肺栓塞。雖然他莫昔芬組的嚴重不良反應累計患病率稍高於安慰劑組（0.87% vs 0.41%），但其帶來獲益的似然比是帶來傷害的10倍。

在3年治療期間，他莫昔芬組中參與者每日的潮熱頻率略有增加（p = 0.02），平均每日潮熱的發生頻率分別為2.1次和1.5次，不過兩組的潮熱評分之間並沒有顯著差異（p = 0.16）。此外，兩組性交期間的陰道乾澀和疼痛（p = 0.40）以及肌肉或關節疼痛（p = 0.41）等不良反應並沒有顯著的差異。

圖 2.5 部分不嚴重的不良反應

研究人員認為，5 mg/d的較低劑量他莫昔芬能夠在較短的治療時間內降低過半的激素敏感/未知的乳腺上皮內瘤變的複發風險，相關的不良反應僅與安慰劑有臨界的區別。因此，較低劑量的他莫昔芬有望成為這些患者新的治療選擇。

03

逆轉TNBC化療耐藥性，

且看靶向氧化磷酸化藥物！

Key point

TNBC佔乳腺癌病例的15%-20%，極具侵襲性且容易轉移，但卻沒有相應的分子靶向治療手段。TNBC患者在化療後有一半仍有大量腫瘤負擔。

不過，最近來自MD安德森癌症中心的研究[4]顯示，腫瘤對化療的耐藥性並非TNBC細胞對其產生了永久性的適應，而是通過短暫地開啟了保護細胞的分子途徑形成的。在這些被激活的途徑中，氧化磷酸化的代謝過程也被包括在內，而針對這一過程已經有靶向的小分子藥物IACS-10759。

在小鼠中的研究結果顯示，序貫的化療和IACS-10759治療可延長乳腺癌對藥物反應的持續時間。這一發現為耐藥性TNBC的治療提供了新的思路。

圖 3.0 研究發表於Sci Transl Med

在乳腺癌的ARTEMIS臨床試驗中，患者分別在新輔助化療前後接受腫瘤組織活檢，研究人員使用了來自這一臨床試驗患者的腫瘤樣本，建立了來自TNBC患者的異種移植物（patient-derived xenografts, PDX）的小鼠模型，以探索TNBC細胞對化療產生耐藥性的機制。

研究人員首先發現了幾種對化療有反應的PDX模型，但這些模型最終對化療藥物產生了耐藥性，腫瘤最中恢復了正常生長。然而，如果暫停治療，殘留的腫瘤組織將再次對化療變得敏感，表明TNBC細胞對於化療的耐藥性是暫時的。

在顯微鏡下觀察腫瘤細胞的結果發現，腫瘤組織在治療期間會出現明顯的變化，但是再次開始生長的腫瘤看起來與治療前相似。此外，對腫瘤細胞的分析顯示，化療後的腫瘤細胞依然維持了化療前腫瘤的異質性，提示化療並沒有選擇出一小部分產生耐藥性的腫瘤細胞。

基因表達的分析結果顯示，腫瘤細胞的耐藥性是通過短暫地開啟保護細胞的分子途徑形成的，而在化療結束後這些產生耐藥性的途徑則會被關閉。比較ARTEMIS臨床試驗患者化療前後的腫瘤組織活檢結果也發現了許多相應的分子水準變化。

圖 3.1 序貫的化療和IACS-10759治療延長腫瘤藥物反應持續時間

在這些被激活的途徑中，包括氧化磷酸化的代謝過程。在化療期間腫瘤會依賴於氧化磷酸化過程來產生能量，而這一過程正是在研的小分子藥物IACS-10759的作用靶點。

為了驗證這一小分子靶向藥物在TNBC治療中的作用，研究人員在對PDX小鼠進行化療之後，序貫給予了IACS-10759治療，發現兩種藥物出現了協同效應，可以延長TNBC細胞對於治療反應的持續時間。IACS-10579目前也用於各種血液和實體腫瘤的臨床試驗。

圖 3.2 通訊作者Helen Piwnica-Worms教授

雖然現在的化療對於近半數的TNBC患者非常有效，但剩下的一半女性對於新輔助化療的效果卻差強人意，目前還沒有能夠改善這些患者預後的治療手段。為了治療這些對於化療具有耐藥性的腫瘤患者，我們試圖了解腫瘤細胞耐藥性產生的過程。

結果發現，TNBC細胞對化療的耐藥性可能是暫時的，其中包括激活氧化磷酸化的代謝過程。這一發現使得開發聯合療法來根除這種疾病成為可能。此外，我們的長期目標是在避免耐葯的腫瘤患者中使用化療，而是開發出相應的靶向治療手段來避免不必要的用藥和嚴重的副作用。

參考文獻

[1] Ismael G, Hegg R, Muehlbauer S, et al. Subcutaneous versus intravenous administration of (neo)adjuvant trastuzumab in patients with HER2-positive, clinical stage I-III breast cancer (HannaH study): a phase 3, open-label, multicentre, randomised trial. Lancet Oncol. 2012 Sep;13(9):869-78. doi: 10.1016/S1470-2045(12)70329-7.

[2] Jackisch C, Stroyakovskiy D, Pivot X, et al. Subcutaneous vs Intravenous Trastuzumab for Patients With ERBB2-Positive Early Breast Cancer: Final Analysis of the HannaH Phase 3 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2019 Apr 18:e190339. doi: 10.1001/jamaoncol.2019.0339.

[3]DeCensi A, Puntoni M, Guerrieri-Gonzaga A, et al. Randomized Placebo Controlled Trial of Low-Dose Tamoxifen to Prevent Local and Contralateral Recurrence in Breast Intraepithelial Neoplasia. J Clin Oncol. 2019 Apr 11:JCO1801779. doi: 10.1200/JCO.18.01779.?

[4] Echeverria GV, Ge Z, Seth S, et al. Resistance to neoadjuvant chemotherapy in triple-negative breast cancer mediated by a reversible drug-tolerant state. Sci Transl Med. 2019 Apr 17;11(488). pii: eaav0936. doi: 10.1126/scitranslmed.aav0936.

[5] Triple negative breast cancers can adopt reversible state that is resistant to chemotherapy. MD Anderson News Release April 17, 2019. Accessed at https://www.mdanderson.org/newsroom/triple-negative-breast-cancers-can-adopt-reversible-state-that-i.h00-159302256.html on 2019-04-20.

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