2022年歐洲肝髒研究年會（EASL2022）上，研究人員介紹了一種 HBV siRNA分子ALG-125755臨床前開發新數據。該臨床前研究為使用ALG-125755在 AAV-HBV小鼠療效模型中，表現出良好的非臨床特徵和顯著且持久的B肝表面抗原降低。
B肝在研新藥ALG-125755，AAV-HBV小鼠中，可顯著且持久降低HBsAg
研究人員介紹，目前批準的慢性B肝（CHB）療法很少能夠實現功能性治愈，因為功能性治愈HBV的主要考量是需要持續的讓B肝表面抗原（HBsAg）持續丟失。在慢性B肝患者中，靶向HBV的小干擾RNA（siRNA）顯著降低了B肝表面抗原的水準，這表明此類候選藥物有可能作為今後潛在應用方案的組成部分。
在本研究中，評估了ALG-125755（一種N-乙酰半乳糖胺 (GalNAc) 綴合的 siRNA）在腺相關病毒-乙型肝炎病毒(AAV-HBV)小鼠療效模型中的抗病毒活性，以及其在大鼠和猴子中的藥代動力學（PK）和安全性。
在AAV-HBV小鼠模型中，不同劑量下的 ALG-125755或載體分別皮下（SC）給藥一次，每兩周一次，持續10周（6劑），或每月一次，持續8周（3劑）。在給藥和隨訪期間的24周內，收集血液和肝髒樣本用於血漿HBsAg和B肝e抗原（HBeAg）以及肝髒 ALG-125755 濃度的評估。
血漿樣品通過LC-hybridization分析，而肝髒樣品中的ALG-125755濃度通過LC-MS分析。針對藥代動力學（PK）和毒性研究，給予大鼠和猴子單次劑量或每周皮下注射 ALG-125755，並在不同時間點收集血漿、肝髒和腎髒，並通過 LC-MS來分析ALG-125755濃度。
結果表明，在AAV-HBV小鼠中觀察到，ALG-125755對血漿 HBsAg 的劑量依賴性抑製作用，按每兩周一次和每月一次給藥劑量 1.5 mg/kg 和 1.5 和 5 mg/kg。在 10mg/kg單劑量組和 5mg/kg劑量每月和每兩周一次給藥治療組中，在最後一次給藥後的一個月觀察到最大 HBsAg 降低分別為 1.7、2.4 和 2.8 log10 IU/mL；
此外，單劑量組和 5mg/kg的多劑量組中，HBsAg水準在最後一次給藥後持續降低 ≥ 70 天。血漿HBeAg也同樣地以劑量依賴性方式降低，降低幅度高達 1.2 log10 S/CO。在小鼠肝髒中觀察到與藥效學效應相關的ALG-125755的劑量和給藥方案依賴性暴露。在大鼠和猴子的單次或重複給藥後，觀察到 ALG-125755 的高肝髒暴露。此外，ALG-125755在大鼠和猴子中具有良好的耐受性，且在劑量分別高達 300 和 100 mg/kg時，沒有毒理學相關發現。
綜上所述，在AAV-HBV小鼠模型中，ALG-125755 表現出跨物種的高肝髒濃度特徵，以及能夠顯著且持久的敲低B肝表面抗原的水準。作為一種潛在同類最佳HBV siRNA——ALG-125755的進一步開發正在進行中。
小番健康結語：這是一項關於ALG-125755臨床前在AAV-HBV小鼠療效模型評估，該研究的點評與核心觀點可以查看另一篇來自Megan Fitzgerald博士。這項臨床前研究重在說明，在分別高達 300毫克/千克和 100毫克/千克劑量下，也沒有觀察到ALG-125755的毒性，同時，ALG-125755還表現出良好的耐受性，其在小鼠肝髒的濃度很高，還可以顯著持久地降低表面抗原的水準。
基於在本屆歐肝會上發布的這些臨床前新數據，支持將ALG-125755推進到人體臨床試驗階段，該B肝候選藥物有望在2022年第四季度啟動在健康志願者中的第1期臨床研究。返回搜狐，查看更多
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