屠呦呦口述參與“523項目”始末

因“發現和研究的青蒿素顯著地降低了患瘧疾的死亡率”，中國女科學家屠呦呦榮獲2015年諾貝爾生理學或醫學獎，成為中國科技界第一個諾貝爾獎獲得者。本月初，英國BBC新聞網“偶像”欄目發起“20世紀最偉大人物”評選。在“科學家篇”名單中，屠呦呦與居裡夫人、愛因斯坦以及艾倫·圖靈等一起入圍。

屠呦呦在青蒿素研究方面的成就，與一項稱作“523”的軍事項目息息相關。2011年，屠呦呦在獲得具有“諾獎風向標”之稱的美國拉斯克獎之後接受媒體採訪，口述了其參與“523”項目的始末。

“523”項目的由來

20世紀60年代，瘧疾出現抗藥性，研究新型抗瘧藥是世界難題。

當時正值“越戰”時期，交戰雙方非戰鬥減員嚴重。受越南委託，中國有意識地開展軍民大聯合，來完成這個艱巨任務。這才有了1967年5月23日，國家科委（今科技部）和解放軍總後勤部召開“瘧疾防治藥物研究工作協作會議”，將研製抗瘧藥作為一個軍-事科研任務。

“523”也成了當時研究防治瘧疾新藥項目的代號。

當時，７個省市在各地組織，篩選了很多藥，合起來４萬多種（合成藥物和中藥處方）都沒取得很好的進展。

如何找新藥是個難題。

中醫研究院（現中國中醫科學院）針灸所參與了“523”項目。針灸所所長向523辦公室推薦了中藥所。1969年1月，中藥所加入了研製抗瘧藥的任務，任命我（指屠呦呦本人）為課題組長。

周總理發電報鼓勵

我於1951年北大藥學系畢業，1955年就在剛成立不久的中醫研究院做中藥研究。1959年，組織培養我暫時脫離工作學習了兩年半的中醫醫藥系統。這些知識積累讓我意識到，必須從古代文獻中尋找解決方案。

我開始系統整理古方。從中醫藥醫學本草、地方藥志，到中醫研究院建院以來的人民來信，採訪老大夫等等，不放過任何一個機會。最後做了2000多張卡片，編出600多種抗瘧方藥，作為我的基本功，考慮從中找新藥。

當時“523”項目內部互相協作、不分你我。研究出現困境，我就把工作成果交給組織，一方面匯報工作，一方面希望大家共同發掘，開展實驗篩選。

早在中藥所參與之初，合成藥的藥物篩選已經開展。於是我就根據後來整理的方藥做出樣品，請其他研究組做鼠瘧模型篩選：小鼠感染瘧疾後，給它進藥，如果有效，則說明血液中的瘧原蟲被消滅。

我們做了一些藥，對瘧原蟲有一定抑製率。523辦公室就鼓勵我們下到瘧區試試。結果卻不夠理想：病人用後高燒減退，但對瘧原蟲作用不大。往複去了幾回，我們還是想繼續用鼠瘧模型篩選藥物。

一直到1971年5月22日，任務還沒有完成。當時大家都覺得做不下去了，研究工作進入低潮。但國家還很重視，在廣州召開動員大會。周總理親自電報指示，“523”項目的長官關係改為由“三部一院”（化工部、衛生部、總後衛生部和科學院）長官，鼓勵堅持下去。

中藥所派我參加了這次會議。

從《肘備份急方》中找到青蒿

回來後我組織了一個4人研究組，1位年輕同志做我的助手，負責提取藥物、篩選，2人做動物實驗。當時已經做過青蒿，抑製率只有68%，算比較高的，就做了複篩。

然而，複篩後的抑製率更低了，只有40%甚至更低，一度放下了青蒿。後來我反覆學習古文獻，注意到東晉葛洪《肘備份急方》提到青蒿：“青蒿一握，以水二升漬，絞取汁，盡服之。”就是青蒿取來，加兩升水絞汁後服用。

李時珍《本草綱目》也附了這個方，說明它有退燒作用。

儘管古代還有一定局限性，但我們祖先還是有這個經驗。我們為什麽做不出來？後來，我們在4個方面作出突破，才把青蒿抓住：品種、藥用部位、采收季節、如何提取。

在動物模型上達到100%的抑製率

菊科艾屬的青蒿品種很多，當時全國有5個品種叫青蒿。

我們找到了，就是現在報導的artemisia annua L，實際上也只有它才含青蒿素。藥用部位也很重要，青蒿本身雖然大部分是莖稈，但只有葉子裡面才有青蒿素。采收季節也要把握好，因為青蒿素在青蒿內有個自然合成過程，必須要等到青蒿花繁葉茂才行。

最關鍵的是提取，古書裡都是水煎，但青蒿水煎無效。老祖宗為何絞汁？溫度太高或者酶解會不會破壞有效成分？我這才想到用低溫提取，當時用低熔點的乙醚。後來提取後的藥物確實療效提高很多。

當時的青蒿提取物還有毒性，不能藥用。我們就把毒性集中的部分處理掉，保留安全性較好的部分。1971年10月4日我們提取出來的191號樣品就是中性提取物。用它做鼠瘧、猴瘧模型實驗，居然達到了100%的抑製率。

“希望你們的工作能在我們省開花結果”

我們馬上報告給523辦公室。他們安排我1972年3月8日向全國523研究組做藥物的內部會議上報告，當時我的報告題目是《毛澤東思想指導抗瘧的研究》，還寫了大字報講了怎麽提取的，一步一步都公之於眾。

動物實驗不代表臨床結果，523辦公室指示我們“今年就到（臨床）現場去，看看療效到底怎麽樣”。

我們壓力很大，因為北京青蒿的青蒿素含量很低，不僅需要大量提取物，還要做很多臨床毒理工作。

為在瘧疾多發之前趕製藥物，我跟另外2位同志報告自願以身試藥，住進東直門醫院。

提取的藥物安全性很好，經過一周沒出現什麽問題。此時已是8月，我們把青蒿提取物裝在膠囊裡，到海南（瘧疾多發地區）給病人喂藥。一共做了21例，全部有效。

我們在北京302醫院又做了9例，也全都有效。

這樣，在1972年10月的“523”項目工作會上，我們就青蒿提取物的30例臨床結果作了報告。報告之後，山東、雲南要求參與進來，“希望你們的工作能在我們省開花結果”。

分離出有效單體——青蒿素

從我們課題組來說，青蒿提取物在臨床上30例都有效，說明鼠瘧、猴瘧與臨床表現出很好的相關性，這是很重要的一點。所以我們主抓植物化學，進一步對青蒿提取物去粗存精。

由於課題組內大家是分頭研究，分工去做，所以即使我們去海南做臨床的時候，組內同志也沒有停止工作。1972年11月，我們就分離出抗瘧有效單體——青蒿素。

過去的抗瘧藥都是奎寧類的，容易產生抗藥性。我們1973年的主要工作，就是確定青蒿素到底是什麽物質。我們做了化學元素分析、做了光譜數據分析，最後證明它不是奎寧類物質，而是一種全新結構的化合物，就放心了。

在這基礎上，我們後來還跟上海有機所協作。

當時中國科學院生物物理所，能夠用物理方法X-衍射來確定化合物立體結構。有幾個年輕人對小分子比較感興趣，我們正好跟他們合作，把提取好的東西給他們做。就這樣，1975年底就把青蒿素的立體結構解決了。

“全國大協作”掀起青蒿素研究高潮

我們與生物物理所聯合寫了一個簡報，希望快點把事情報導出去。因為當時“文 - 革”的環境下，研究結果不太容易發表。那時候我們不談“抗瘧”，隻談發現了一個新的分子結構，作了個通報。

後來經過向衛生部報告批準，1979年這項成果發布在《化學學報》上，題目是《青蒿素的結構與反應》。

文章發表後引起了國際學界很大重視。從此國際上就知道了有青蒿素這個事，還知道它是一個新的化學結構。

當時全國掀起了研究青蒿素的高潮。山東、雲南已經做了一些工作，但也不是那麽順利。那時發現雲南青蒿也不是很合適，後來找到四川的品質比較好。

後來“523”辦公室又發文，讓中醫研究院組織全國多家研究團隊來參觀我們部門，我們的實驗室對外開放，給大家介紹研究成果。我們當時也願意這樣，當時提倡“全國大協作”，大協作也會把工作促進得快一些，比如說找到四川的青蒿比北京的好，那對於研究工作就方便一點。

但“文1-革”時期我們找不到藥廠，但我們需要藥廠配合，後來經審批給我們一個附屬工廠。於是我們每年把四川的青蒿買回來在藥廠提取，其他部門也都根據自己的情況來做。

一直到1978年，我們一共做了529例臨床病例，全國差不多40個部門參加，病例數達到5000多例——大協作當然有大協作的好處。

也是在1978年召開鑒定會的時候，“文-1革”結束，那一年鄧小平同志恢復工作後全國科技工作轟轟烈烈。

代表集體領取獎狀

後來全國科學大會召開，我們這個小組，以“衛生部中醫研究院中藥研究所‘523項目’組”得了全國科學大會的獎狀（國家重大科技成果獎），我代表我們集體參加大會領取獎狀——“523”研究項目組就我們這一份。

1979年，青蒿素研究成果獲國家科委授予的國家發明獎二等獎。

我們（衛生部中醫研究院中藥研究所）是第一發明部門。

山東放在第二，他們雖然不是“523”協作省份，但流行瘧疾比雲南早，他們比雲南早一年開始做，又寫信給“523”辦公室要求進一步發展。

雲南本身是“523”項目內的。後來他們就成為第三發明部門。

第四部門是生物物理所，他們協助確認的青蒿素的立體化學結構。

第五是中科院有機所，也是做了結構和化學。

最後還有一個是臨床的，廣州中醫學院的李國橋研究組。

李國橋在“523”項目中主要任務是從事用針灸治療瘧疾的研究，1974年底從雲南方面拿到藥用了之後說沒想到中藥裡面有這麽高效速效的東西，很有興趣。於是開始從事青蒿素治療瘧疾的臨床研究。

發明獎1982年才發獎，當時我作為第一發明人代表集體出席。

後來我們拿到新藥證書——新藥證書隻發給中藥研究所一家部門，因為我們做了26個發現。

1981年10月，世界衛生組織在北京召開國際青蒿素會議，我是第一個作報告的，報告了《青蒿素的化學研究》。大家都很讚賞。從那次會議以後，青蒿素被世界所認可了。