生物導彈：抗體藥物耦連（ADC）的抗癌之路

化療抗癌，常常是「殺敵一千，自損八百」。抗體藥物，能夠精準地尋找腫瘤靶點，有時候表現得卻不溫不火。試想，在抗體藥物上安上化療藥物「彈頭」，是不是就能更精準地打擊癌細胞了。基於此，這種被稱為「生物導彈」的抗體藥物耦連（Antibody-drug conjugates, ADC）橫空出世。2000年首個ADC批準上市，卻一波三折後於2010年退市，但2017年又重整旗鼓。隨著對ADC的更深入的認識，以及近期在癌症治療中的良好表現，必然不容小覷。那我們就來看看ADC藥物有哪些進展，以及值得我們期待的東西。

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ADC的誕生

眾所周知，雖然靶向治療和免疫治療發展得如火如荼，化療、放療和手術依然是癌症治療的三大手段。自從第一次世界大戰中使用的芥子氣（藥名叫氮芥）成為了第一種化療葯後，如今在用的化療藥物已超50種。

雖然化療葯有很強的抗癌作用，但正常細胞也難逃其「魔爪」。正所謂「殺敵一千，自損八百」。所以，化療葯有很強的副作用。大家印象最深的副作用是什麼？不錯，掉頭髮（電視劇沒少看吧）。除此外，上吐下瀉也是必不可少。

癌細胞雖然善於偽裝，能夠躲避免疫細胞的「巡視」。但全身上下釋放的邪惡氣息，無論如何漂白都無濟於事。而腫瘤細胞的這種「氣息」，也就是所謂的腫瘤抗原，會被免疫細胞釋放的抗體精準鎖定。

因此，抗體葯的誕生為精準「打擊」腫瘤細胞提供了可行性，也是癌症靶向治療的神兵利器。於是，人們就想，如果能在抗體葯上裝配化療葯作為彈頭，精準打擊加上強大殺傷力，豈不是雙擊666。

其實，這一想法百年前就有人提起了。他正是免疫學之父Paul Ehrlich，提出通過單克隆抗體「haptophore」來靶向癌細胞輸送細胞毒性藥物「toxophore」來治療癌症，成為最早的ADC【1】。然而由於技術問題，首個ADC藥物上市在2000年才正式實現。

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ADC的結構

結構是實現功能的關鍵。ADC的結構顯而易見：抗體、連接子和耦連藥物。一個ADC是否能成功，每一部件都很重要。靶點的選擇和抗體的質量決定了ADC對腫瘤細胞的親和力；連接子的類型決定了藥物的穩定性；耦連藥物的選擇決定了ADC的殺傷力和副作用。

如上圖所示，呈「Y」字型是典型的抗體結構，而點綴其中的「小紅球」就是耦連藥物。抗體和藥物的連接部分就是連接子。抗體幫助ADC準確尋找到腫瘤細胞，隨後釋放耦連藥物。被「下藥」的腫瘤細胞終不敵藥力而「一命嗚呼」。

因此，靶點的選擇非常重要。靶點需要具備腫瘤細胞特異性。如果在腫瘤細胞和正常細胞都表達的靶點，那ADC和化療葯也就一樣一樣的。退而求其次，該靶點至少要在腫瘤細胞中大量表達，正常細胞少量表達，這樣才能減少「誤傷率」。

連接子對ADC也非常重要。連接子的穩定性決定其能否精準釋放以及減少「脫靶效應」。連接子分為可分解和不可分解兩種。ADC藥物在體內循環時必須保持穩定，到達目的細胞後，把耦連藥物釋放出來，給腫瘤細胞「致命一擊」。

耦連藥物，也就是細胞毒性物質的選擇也異常重要。毒性不夠，腫瘤細胞依舊可以春風快活。毒性太強，又容易「殃及池魚」。如今上市的ADC毒性物質主要有兩類【2】：一是破壞DNA雙螺旋結果，使腫瘤細胞「嚴重偏癱，半身不遂」；二是抗微管形成，讓腫瘤細胞無法正常有絲分裂，使其「斷子絕孫」。

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ADC的發展

Mylotarg

Kadcyla

從無到有，從無效到有效，ADC的更新迭代彙集了科學家的汗水和智慧。ADC的發展歷經三代，越來越完善。而在科學家和葯企的努力下，FDA也已經批準了四個ADC藥物，用於各種血液癌症及實體瘤的治療。另外，還有近百項ADC相關臨床試驗正在開展。

第一代ADC藥物的典型代表是輝瑞開發的Mylotarg，也就是前言所提及「一波三折」的藥物。其因與化療結合而未顯示出比化療更好的療效從而導致2010年退市。目前看來，Mylotarg的一大敗筆是其與毒性分子的連接鍵—腙鍵。由於腙鍵的酸不穩定性，導致其過早降解，產生脫靶效應。

二代ADC的典型代表是羅氏開發的Kadcyla，於2013年被FDA批準用於曲妥珠單抗聯合紫杉醇失敗的HER2陽性乳腺癌患者。Kadcyla是一個靶向HER2的ADC，包括人源化HER2 IgG1曲妥珠單抗和微管抑製劑美登素【3】。

相比於第一代ADC，Kadcyla有了不少改進：通過不可斷裂硫醚連接物(MCC)共價將抗體和毒素連接，在血液循環中穩定性高、耐受性好、改善了治療指數。Kadcyla被靶細胞內吞後，水解後的抗體因其帶電親水性也不會對周圍的細胞產生殺傷作用。

通過一項名為EMILIA的臨床試驗也證明了Kadcyla比接受拉帕替尼+卡培他濱治療的患者效果更為顯著：有效率更高（43.6% vs 30.8%）、中位無疾病進展時間PFS更長（9.6個月 vs 6.4個月），中位總生存期OS更長（30.9個月 vs 25.1個月），副作用更小（3-4級不良反應發生率為41% vs 57%）。

不過Kadcyla也並非完美，其抗體和毒性的連接依舊得到非均一的ADC藥物。這極大影響了藥物的葯代動力學和治療窗口。只有通過定點耦連才能產生高質量的下一代新ADC。

於是，第三代ADC應運而生。相比於第一代和第二代ADC，第三代就是通過提升連接技術來提高ADC的穩定性。這些技術包括：Thiomab技術、ThioBridge技術、引入非天然氨基酸法和酶催化法。技術細節，在此不表。

下表統計了近年來被FDA批準上市的ADC藥物。可以看出：輝瑞公司在ADC藥物研發中拔得頭籌，不僅是首個獲得批準的公司，更有不同靶點藥物上市。除了Kadcyla外，其他獲批的適應症都是血液癌症，說明還需要找出更多適合實體瘤的靶點以供後續研究。

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中國ADC發展現狀

ADC不僅在歐美國家發展得如火如荼，在中國也是不遑多讓。以百奧泰公司為首的一些葯企正在大力布局ADC。下表總結了已處於臨床階段的六個產品，亦有幾十產品處於臨床前期。其中不乏像恆瑞醫藥、齊魯製藥和上海醫藥這樣的大公司。

不過，從靶點和適應症上來看，大部分公司靶點扎堆在HER2，適應症也是乳腺癌和胃癌。只有上海美雅珂的EGFR和浙江特瑞思的CD20靶點不一樣。估計是基因泰克的Kadcyla成功導致國內企業趨之若鶩，再則乳腺癌領域是一塊大蛋糕，眾人都想分享。

百奧泰開發的BAT8001是針對HER2的ADC，用於治療實體瘤和晚期乳腺癌。其應用的是重組人源化HER2抗體耦連美登素。BAT8001的連接子對酸不敏感且不含二硫鍵，進入細胞前能維持穩定性，降低了對正常細胞的毒性【4】。目前正在進行三期臨床。

RC48是國內第一個（2015年）獲得臨床批件的ADC藥物，是由榮昌生物研發的靶向HER2的ADC，用於治療尿路上皮癌、晚期乳腺癌和HER2表達的胃癌。RC48是重組人源化HER2單抗耦連MMAE。RC48從2018年4月以來先後啟動了三項2期臨床試驗。

另一項處於臨床2期研究的也是抗HER2 ADC，由科倫葯業控股子公司博泰生物研發。這是全球首個通過賴氨酸定點定量偶聯、具有創新連接體和高活性毒素小分子的第三代抗HER2 ADC，用以治療乳腺癌和胃癌等惡性腫瘤。

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小結

由於技術發展的限制，ADC的發展曾一度受冷遇，導致2000年上市的Mylotarg由於療效不佳而退市。近些年來隨著ADC的更新迭代，特別是定點耦連技術的發展，使得ADC在體內更加穩定，療效也得到提升。

ADC由於結合了抗體葯和化療葯的優勢，能夠更加精準地打擊腫瘤細胞。雖然靶向治療和免疫治療是以後癌症治療的大勢所趨，但ADC的特質也會讓其獨樹一幟，別開生面。國際市場的緊鑼密鼓，中國企業的快馬加鞭，越來越多的ADC面孔會出現在我們面前！

參考文獻：

【1】魔力再現：ADC抗體藥物進展顯著。https://mp.weixin.qq.com/s/RvTOaERluaGW0KkrjacxyA。

【2】收藏 | 用於實體瘤個體化治療的抗體藥物偶聯物（ADCs）。https://mp.weixin.qq.com/s/4o41e4AHc4ABPahRCP28hA。

【3】抗體偶聯藥物（ADC）的進階之路。https://mp.weixin.qq.com/s/N22mNVIT9e4irgxyFyKK3w。

【4】中國ADC(抗體藥物偶聯物)研發進展。https://mp.weixin.qq.com/s/Nx2RKH58fvxE80f2d-MIKA。

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