EASL19熱點丨RCT與RWE雙重肯定來迪派韋索磷布韋片在基因1b型慢性丙型肝炎中的治療價值

編者按：

2019歐洲肝病研究學會年會正在火熱進行。小編在今天發布的研究中發現了一篇來自波蘭學者的真實世界研究（Dorota Zaree?bska-Michaluk等，THU-196）。該研究中，679例初治、無肝硬化的基因1型（89%為1b型）患者接受了來迪派韋索磷布韋片（夏帆寧?）治療12周或8周，剔除失訪患者後，SVR率達到了99%。來迪派韋索磷布韋片（夏帆寧?）已在我國上市，為何它在眾多有效的直接抗病毒藥物方案中脫穎而出，成為基因1b型慢性丙型肝炎的優選方案？下文中來自隨機對照試驗（RCT）和真實世界研究的證據（RWE）將告訴我們答案。

丙型肝炎病毒包括多種基因型（GT），其中GT-1型在全球廣泛流行，我國也不例外。根據模型推算我國約有979.5萬例慢性HCV感染者^[1]，58.2%均為GT-1型病毒感染^[2]，這其中又以GT-1b型為主，佔我國慢性丙型肝炎（CHC）患者的56.8%。與GT-1a、2a和2b型CHC相比，GT-1b型CHC患者發生肝細胞癌（HCC）的累積終生（30-75歲）風險更高（29.7% vs. 19.2%），發生HCC的危險比為1.85^[3]，對治療有著更強和更早的需求。出於上述原因，GT-1b型CHC患者的安全有效的治療是我國實現「消除」CHC目標的重要攻堅板塊。當前在我國上市了多種直接抗病毒（DAA）方案，均可用於GT-1b型CHC的治療。其中，來迪派韋索磷布韋片（夏帆寧^?）為每日一次口服的固定劑量單片復方製劑，包含NS5A抑製劑來迪派韋（LDV）和核苷類NS5B聚合酶抑製劑索磷布韋（SOF），已在我國獲批用於治療成人和12至18歲青少年CHC患者。LDV/SOF治療的標準療程為12周，在初治無肝硬化患者中可將療程縮短至8周^[4,5]，對於失代償肝硬化患者建議聯合利巴韋林治療12周。RCT為基礎：來迪派韋索磷布韋片治療GT-1型CHC的臨床試驗證據

（1）全球

ION-1試驗為III期、開放標籤的研究^[6]，納入了865例初治GT-1型CHC患者，評估了LDV/SOF±利巴韋林（RBV） 12周或24周在這個人群中的療效和安全性。結果顯示，LDV/SOF治療12周或24周，SVR率為99%（210/213）和98%（213/217），LDV/SOF+RBV治療12周或24周，SVR率為97%（211/217）和99%（215/217）。最常見的不良事件為疲勞、頭痛、失眠和噁心。

（2）中國

在中國GT-1b型患者人群中，LDV/SOF 12周方案更是取得了100%的SVR率。相關III期臨床試驗結果最早在2017年AASLD年會上報告，並於2018年在 Hepatol Inter雜誌上正式發表^[7]。研究為開放標籤，從中國18個研究機構納入了206例伴或不伴代償性肝硬化的GT-1型（均為GT-1b型）CHC患者。經12周LDV/SOF 治療後，所有患者均完成了試驗方案，並且獲得了SVR12（100% ）——無論患者是否為初治、基線是否存在NS5A耐葯相關突變（RAS）或NS5B核苷抑製劑RAS，以及是否存在肝硬化或肝硬化程度如何（圖1）。未見與試驗藥物有關的嚴重不良事件，所有不良事件均為輕度或中度。

圖1. 來迪派韋索磷布韋片治療中國GT-1b型慢性丙型肝炎患者的SVR

（3）亞洲

在剛剛結束的第28屆亞太肝病學會年會（APASL2019）上，中日韓三國學者聯合報導了亞洲GT-1型患者接受LDV/SOF治療的療效和安全性。研究者對三國的4項II期和III期臨床研究中的相關數據共797例患者（623例為GT-1型，且其中597例為GT-1b型）進行了回顧性分析。對完成試驗者分析集共791例患者進行的分析顯示，LDV/SOF 12周方案在亞洲基因1型CHC患者中的SVR率為98%~100%（按照肝纖維化程度分層），肝纖維化程度對SVR無影響^[8]（圖2）。

圖2. 基因1型（96.4%為1b型）亞洲慢性丙型肝炎患者接受來迪派韋索磷布韋片治療12周的SVR

RWE來加固：來迪派韋索磷布韋片12周方案的真實世界證據

來自真實世界的證據（RWE）是對臨床試驗的重要補充，使醫生在製訂臨床決策時更有信心也更放心。自LDV/SOF獲批後，已在臨床實踐中累積了大量的應用經驗，這些數據指向同一個結論：LDV/SOF 12周方案在臨床實踐中的療效和安全性均與臨床試驗一致，具有高SVR率和良好的安全性和耐受性。

(1)美國證據

2016年，美國學者Terrault等在 Gastroenterology雜誌上發表了源自多中心、前瞻性、觀察性研究（TARGET研究）的一項分析^[9]。分析隊列包括具備完整病毒學數據的2099例患者（符合方案人群），接受LDV/SOF±RBV治療。結果顯示，1788例患者接受LDV/SOF不加RBV治療，治療8周、12周、24周的SVR12分別達到了96%（271/282）、97%（881/910）和95%（486/510）。

（2）歐洲證據

2018年， J Hepatol雜誌上發表了一篇來自德國全國性的大型真實世界隊列研究（German Hepatitis C-Registry）的分析報告^[10]。2404例GT-1型CHC患者使用SOF/LDV治療8或12周，符合方案集隊列整體的SVR為98.2%（2029/2066），其中12周方案組的SVR12為98.1%（1208/1231）。

（3）亞洲（中國）證據

中國台灣地區台灣大學劉振驊等報導^[11]，273例GT-1型CHC患者（88.6%為GT-1b型）接受LDV/SOF±RBV治療8、12或24周。這些患者66.7%為初治、49.5%有肝硬化。符合方案集分析的SVR率達97.5%（圖3）。亞組分析顯示，初治、無肝硬化和基線低病毒載量（HCV RNA＜6×106 IU/mL）患者使用LDV/SOF治療12周的SVR率達98.7%。初治或經治代償性肝硬化患者使用LDV/SOF治療12周，SVR率分別為96.5%和100%（聯合RBV時分別為100%和97.4%）。LDV/SOF＋RBV治療失代償期肝硬化12周或24周的SVR分別為88%和100%。治療期間沒有出現與DAA有關的嚴重不良事件。整體上的不良事件發生率低且程度輕微。

圖3. 真實世界中來迪派韋索磷布韋片12周方案治療亞洲GT-1型慢性丙型肝炎患者的SVR12

結語

LDV/SOF 12周方案在GT-1型CHC患者中的高效和安全都得到了RCT和RWE的雙重保證，並且方案中不含蛋白酶抑製劑，藥物相互作用少、安全性更高，支持其成為GT-1b型患者的優選治療方案。

參考文獻（上下滑動可查看）

1. The Polaris Observatory HCV Collaborators. Global prevalence and genotype distribution of hepatitis C virus infection in 2015: a modelling study. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2017; 2: 161–176.

2. Rao H, Wei L, Lopez-Talavera C,et al. Distribution and clinical correlates of viral and host genotypes in Chinese patients with chronic hepatitis C virus infection. J Gastroenterol Hepatol. 2014 Mar;29(3):545-53.2015.

3. Lee MH, Yang HI, Lu SN et al. Hepatitis C virus genotype 1b increases cumulative lifetime risk of hepatocellular carcinoma. Int. J. Cancer 2014; 135: 1119–1126.

4. EASL. The Polaris Observatory HCV Collaborators. Global prevalence and genotype distribution of hepatitis C virus infection in 2015: a modelling study. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2017; 2: 161–176

5. 來迪派韋索磷布韋片（夏帆寧^?）說明書

6. Afdhal N, et al. Ledipasvir and Sofosbuvir for Untreated HCV Genotype 1 Infection. N Engl J Med 2014; 370:1889-1898.

7. Wei L, Xie Q, Hou JL, et al. Ledipasvir/sofosbuvir for treatment-naive and treatment-experienced Chinese patients with genotype 1 HCV: an open-label, phase 3b study. Hepatol Int. 2018 Mar;12(2):126-132.

8. Chun-Jen Liu, Masashi Mizokami, Lai Wei et al. Ledipasvir/Sofosbuvir for 12 Weeks is Safe and Effective in HCV-Infected Asian Patients with Difference Stages of Liver Fibrosis: Integrated Analysis of Four Clinical Studies. APASL2019, Manila，Poster 548.

9. Terrault NA, Zeuzem S, Di Bisceglie AM, et al. Effectiveness of Ledipasvir-Sofosbuvir Combination in Patients With Hepatitis C Virus Infection and Factors Associated With Sustained Virologic Response. Gastroenterology. 2016 Dec;151(6):1131-1140.e5.

10. Buggisch P, Vermehren J, Mauss S, et al. Real-world effectiveness of 8-week treatment with ledipasvir/sofosbuvir in chronic hepatitis C. J Hepatol. 2018 Apr;68(4):663-671.

11. Liu CH, Liu CJ, Su TH, et al. Real-world effectiveness and safety of sofosbuvir and ledipasvir with or without ribavirin for patients with hepatitis C virus genotype 1 infection in Taiwan. PLoS One. 2018 Dec 21;13(12):e0209299.

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