抗癌三兄弟獲批多種癌症治療，他們牛在哪裡？

PARP抑製劑 已經獲批於多種癌症治療，目前已上市的PARP抑製劑有三種。

今天我們就來聊一聊，它們獲批的原因是什麼？適應症有哪些？在臨床應用中有什麼區別？

BRCA突變與PARP抑製劑 ：

5年前，美國著名影星安吉麗娜·朱莉通過基因檢測確定了自己有高度患癌的風險，醫生估測她的乳腺癌和卵巢癌發病風險分別為87%和50%。

在聽從了醫生的建議後，她決定「先發製人」，先後切除了雙側乳腺、卵巢和輸卵管，並因此躲避了癌症。

為什麼醫生能夠準確估測出朱莉的患癌幾率？正是因為她被檢測出了遺傳缺陷基因BRCA1突變。而這件事也曾轟動一時，引發了「朱莉效應」，讓BRCA基因聲名鵲起。

一起來看看BRCA基因長什麼樣：

圖1 BRCA基因

我們從圖1可以看出，BRCA家族有兩個兄弟，一個叫BRCA1，一個叫BRCA2。

BRCA1和BRCA2都會釋放抑癌蛋白，這些蛋白幫助修復受損的DNA，把癌細胞扼殺在搖籃裡。然而，一旦BRCA基因發生突變，修復受損DNA的功能就沒有了，當這些突變累積到一定程度，量變引發質變，癌症就產生了！

BRCA突變具有以下兩個特點：

? 第一，BRCA突變是胚細胞突變，通俗的說就是有遺傳性的，可以由父母傳給子女。

胚細胞突變是指天生攜帶的突變，也就是從父母那裡遺傳的突變，全身所有細胞都帶有那種突變類型，「與生俱來」。體細胞突變是指某一個細胞所發生的突變，它只是源自一個成熟的體細胞的變異，「與時俱進」。

? 第二，BRCA基因突變會大大增加女性乳腺癌和卵巢癌的風險。

科學家做了一個大樣本量的前瞻性研究，調查了上萬例攜帶BRCA突變樣本。結果發

現，到80歲時，BRCA1和BRCA2突變攜帶者患乳腺癌的風險分別為72%和69%，患卵巢癌的風險分別為44%和17%。

問題來了，為什麼患癌的人，只要通過檢測BRCA突變就能判斷能否使用PARP抑製劑呢？PARP究竟是何方神聖呢？

PARP的學名叫做聚腺苷二磷酸核糖聚合酶，它和BRCA是細胞內負責修復DNA突變的兩類主要蛋白，是守護我們細胞健康的「左右護法」。

顧名思義，PARP抑製劑的作用是抑製PARP蛋白的功能。複雜的機制咱們不去細說了，只要知道兩點：

第一，PARP抑製劑對於BRCA1/2突變的乳腺癌及卵巢癌細胞有明顯抑製作用，能殺死攜帶這兩個突變的癌細胞。

第二，除了BRCA1/2突變，PARP抑製劑還能對付一些其它致癌蛋白，比如HR通路，人家可不是吃素的。

截止目前，已上市的三款PARP抑製劑分別是：

阿斯利康的 Olaparib（商品名：Lynparza；中文名：奧拉帕利）

Clovis Oncology公司的Rucaparib（商品名：Rubraca；中文名：魯卡帕利）

以及Tesaro公司的Niraparib（商品名：Zejula；中文名：尼拉帕利）。

• 奧拉帕利

奧拉帕利是第一款獲批上市的PARP抑製劑，共獲批了三個適應症。

1） 2014年12月，美國FDA加速批準奧拉帕利單藥用於攜帶BRCA突變的既往至少三線化療失敗的晚期卵巢癌患者。

獲批的原因是接受奧拉帕利治療的患者，有34%的人腫瘤完全消失或部分縮小30%以上，其中完全消失的佔2%，部分縮小的佔32%；這種緩解平均持續了7.9個月。

2） 2017年8月，FDA擴大批準奧拉帕利用於對鉑類藥物化療有應答的成人卵巢上皮癌、輸卵管癌和原發性腹膜癌患者的二線維持治療，且不考慮BRCA突變狀態。

獲批的原因是研究者評估的中位PFS延長至19.1個月，獨立審查機構的中位PFS更是達到30.2個月，而安慰劑組僅為5.5個月（圖2）。

圖2 獨立審查機構評估的PFS生存曲線

3） 2018年1月，FDA批準奧拉帕利用於治療攜帶BRCA突變、且HER2陰性的轉移性乳腺癌患者。

獲批的原因是與化療相比，奧拉帕利顯著延長了患者的無進展生存期2.8個月（7.0個月vs 4.2個月），將疾病進展或死亡風險降低了42％（圖3）；奧拉帕利組客觀緩解率達到了59.9％，而化療組僅為28.8％。

圖3 奧拉帕利與化療對比的PFS生存曲線

• 魯卡帕利

魯卡帕利是第二款獲批上市的PARP抑製劑，共獲批了兩個適應症。

1） 2016年12月，美國FDA加速批準魯卡帕利用於治療攜帶BRCA突變的既往至少二線化療失敗的晚期卵巢癌患者。

獲批的原因是接受魯卡帕利治療的患者，有 54% 的人腫瘤完全消失或部分縮小30%以上，這種緩解平均持續了 9.2 個月。

2） 2018年4月，FDA批準魯卡帕利用於對鉑類藥物化療有應答的複發性卵巢上皮癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌患者的二線維持治療，且不考慮BRCA突變狀態。

獲批的原因是與化療相比，魯卡帕利將患者的無進展生存期提高了一倍（10.8個月vs 5.4個月），將疾病進展或死亡風險降低了64％。

• 尼拉帕利

尼拉帕利是第三款獲批上市的PARP抑製劑，獲批了一個適應症。

2017年3月，FDA批準尼拉帕利用於對鉑類藥物化療有應答的複發性上皮卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌患者的二線維持治療，且不考慮BRCA突變狀態。

獲批的原因是在BRCA突變患者中，與化療相比，尼拉帕利將患者的疾病進展或死亡風險降低了73%，PFS延長到近4倍（21個月 vs 5.5個月）；在無BRCA胚系突變的患者中也同樣具有明顯的生存優勢（9.3個月 vs 3.9個月）。尼拉帕利是首個無需BRCA突變檢測，就可用於治療的PARP抑製劑。

最後，畫龍點睛說三點：

第一，三種藥物獲批的適應症均包含卵巢癌、輸卵管癌和腹膜癌，但奧拉帕利多了一個適應症，三陰乳腺癌。

第二，三種藥物應用於複發性上皮卵巢癌、輸卵管癌、原發性腹膜癌的維持治療，前提都有提及，需要患者對鉑類化療敏感有應答。

究竟如何定義鉑類化療敏感呢？一線含鉑化療結束時，患者對該線化療的治療效果為腫瘤完全消失（CR）或部分縮小30%以上（PR），且複發時間在該療程結束後超過6個月。

第三，三種藥物中，奧拉帕利的適應症最廣，副作用相對小一些，價格也便宜些，市場佔有率最高。

精準醫療，對症下藥，是醫學發展的趨勢，也是病友和家屬們的必然選擇！

癌度在這裡提醒大家，檢測BRCA突變十分重要：對健康人來說，了解自己是否容易患癌，以便提前做好乾預，比如早點結婚生育等；對於患者來說，可以精準指導用藥，確定使用PARP抑製劑能否獲益。

生命無價，抗癌無止境！

參考文獻：

1. Ledermann J, Harter P, Gourley C, eta1. Olaparib maintenance therapy in patients with platinum-sensitive relapsed serous ovarian cancer: a preplanned retrospective analysis of outcomes by BRCA status in a randomised phase 2 trial[J]. Lancet Oncol, 2014, 15: 852-861.

2. Kaufman B, Shapira-Frommer R, Schmutzler RK, eta1. Olaparib monotherapy in patients with advanced cancer and a germline BRCA1/2 mutation[J]. J Clin Oncol, 2015, 33: 244-250.

3. http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm533873.html.

4. A phase 3 randomized double-blind trial of maintenance with niraparib versus placebo in patients with platinum-sensitive ovarian cancer (ENGOT-OV16/NOVA trial) Journal of Clinical Oncology 2016.

5. FDA approves first treatment for breast cancer with a certain inherited genetic mutation. FDA News Release January 12, 2018.

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