中山大學教授連發Cell，Nature子刊文章 獲癌症免疫研究新進展

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在最新公布的2018年諾貝爾生理學獎或醫學獎中，癌症免疫療法因其重要的作用而摘取了科學界這一最令人矚目的獎項。我們體內的免疫系統通過識別腫瘤特異性抗原並遞呈給T細胞，T細胞特異地清除這些「非正常」細胞，抵禦腫瘤的發生髮展。

生物通報導：在最新公布的2018年諾貝爾生理學獎或醫學獎中，癌症免疫療法因其重要的作用而摘取了科學界這一最令人矚目的獎項。我們體內的免疫系統通過識別腫瘤特異性抗原並遞呈給T細胞，T細胞特異地清除這些「非正常」細胞，抵禦腫瘤的發生髮展。

來自中山大學孫逸仙紀念醫院的研究人員發表了題為「Immune Checkpoint Inhibition Overcomes ADCP-Induced Immunosuppression by Macrophages」的文章，揭示了巨噬細胞在癌症免疫抑製中的有害作用，並表明治療性抗體加免疫檢查點阻斷可能在癌症治療中發揮協同作用。

這一研究成果公布在10月4日的Cell雜誌上，文章的通訊作者為中山大學孫逸仙紀念醫院宋爾衛教授和劉強教授，第一作者為蘇士成副教授等。

抗體依賴性的細胞介導細胞毒作用（Antibody-dependent cellular cytotoxicity，ADCC）和抗體依賴性細胞吞噬作用（antibody-dependent cellular phagocytosis ，ADCP）對抗腫瘤治療性抗體的功效起著關鍵作用。

在這篇文章中，研究人員意外的發現ADCP效應後出現的巨噬細胞能抑製乳腺癌和淋巴瘤中NK細胞介導的ADCC，以及T細胞介導的細胞毒性。

他們指出，AIM2通過ADCP之後的FcγR信號傳導引入吞噬體，並通過破壞的吞噬體膜檢測吞噬的腫瘤DNA而被激活，隨後上調PD-L1和IDO並引起免疫抑製。如果能將抗HER2抗體，和PD-L1和IDO的抑製劑組合在一起，就可以增強小鼠模型中抗腫瘤免疫力和抗HER2的治療功效。

此外，研究還顯示，新輔助曲妥珠單抗治療能顯著上調HER2 +乳腺癌患者的腫瘤相關巨噬細胞（TAM）中的PD-L1和IDO。

因此總的來說，這些研究成果揭示了ADCP巨噬細胞在癌症免疫抑製中的有害作用，並表明治療性抗體加免疫檢查點阻斷可能在癌症治療中提供協同效應。

同時，宋爾衛研究組還在Nature Immunology發文，揭示了LncRNA通過調控T細胞亞群的凋亡敏感性，從而改變腫瘤微環境中T細胞亞群的平衡，造成腫瘤免疫逃逸的新機制。

研究人員在乳腺癌、肺癌的臨床標本中，浸潤的抗腫瘤T細胞（CTL, TH1）大部分處於凋亡狀態，而免疫抑製T細胞（Treg, TH2）的凋亡極少。同時證明，儘管不同T細胞亞群Fas受體的表達量並無明顯差異，抗腫瘤T細胞（CTL, TH1）在體外易被FasL誘導凋亡，而免疫抑製T細胞（Treg, TH2）則不易被FasL誘導凋亡，從而揭示了抗腫瘤T細胞（CTL, TH1）、免疫抑製T細胞（Treg, TH2）對腫瘤微環境中的FasL凋亡信號的反應性差異是導致腫瘤免疫逃逸的新機制。

研究人員通過對比不同T細胞亞群的LncRNA表達譜，發現NKILA在凋亡敏感的T細胞中明顯高表達，而沉默NKILA可使凋亡減少，殺傷功能明顯增加。同樣，NKILA在凋亡敏感的TH1中高表達，在凋亡耐受的Treg和TH2中低表達，介導了不同T細胞亞群的凋亡敏感性。

他們進一步探索其機制，發現NKILA的轉錄受IFNγ-STAT1通路及TCR-鈣調素信號通路共同調控，TCR-鈣調素信號將結合於NKILA啟動子的HDAC移除，便於CTL/TH1相關轉錄因子STAT1進入呈「開放」狀態的啟動子區，從而上調NKILA；NKILA通過遮擋IκBα的磷酸化位點，抑製NF-κB通路及下遊抗凋亡基因轉錄，使CTL及TH1容易被誘導凋亡。

這項研究選用了人源腫瘤異種移植（Patient-derived xenograft, PDX）模型，模擬人的過繼性免疫治療的過程，將修飾後的同源T細胞及樹突狀細胞回輸至荷瘤小鼠體內。發現沉默NKILA的T細胞在荷瘤小鼠中的凋亡明顯減少，可更多地浸潤到腫瘤局部，行使殺傷功能，使腫瘤明顯縮小。從而提示，TCR-T或者CAR-T細胞治療在實體瘤中療效不佳的原因，除已知的不能夠有效地浸潤到腫瘤組織內部等原因外，另一個重要的原因可能就是，在接觸腫瘤之前，這類細胞就已經死於微環境中FasL等凋亡信號的調控。

（生物通）

原文標題：

Immune Checkpoint Inhibition Overcomes ADCP-Induced Immunosuppression by Macrophages