ASCEND研究大咖說：阿司匹林用於糖尿病患者心血管疾病一級預防再添新證

ASCEND研究結果再次肯定了阿司匹林在糖尿病人群中一級預防的良好療效。同時，我們在臨床實踐中也應個體化、綜合評估患者的心血管事件風險和胃腸道出血風險，從而更好地發揮阿司匹林在ASCVD一級預防中的作用。

中日友好醫院孫藝紅教授在2018ESC現場

8月25日~29日，2018歐洲心臟病學會年會（ESC2018）在德國慕尼黑舉行。當地時間26日下午，ASCEND研究結果正式發布，為阿司匹林用於糖尿病患者心血管疾病一級預防再添新證。

既往研究表明，對於不同危險分層的患者，阿司匹林的一級預防作用存在差異。ASCEND研究提示，糖尿病患者採用阿司匹林一級預防策略顯著降低嚴重血管事件的風險，但同時出血風險也增加。

那麼，阿司匹林在糖尿病患者ASCVD一級預防中的有效性是否受到質疑？臨床醫生該如何選擇合理的阿司匹林治療人群？筆者將通過解讀ASCEND研究給讀者一些啟示。

研究概述

ASCEND研究是一項隨機安慰劑對照臨床研究，納入15480例不合併心血管疾病的糖尿病患者，這些患者於2005年6月至2011年7月入組，年齡＞40歲。研究排除了有明確阿司匹林禁忌證的患者。

隨機給予患者阿司匹林100 mg/d或安慰劑治療。主要有效性終點為首次嚴重血管事件（包括心肌梗死、卒中、TIA及心血管原因的死亡，但排除了任何確定的顱內出血事件）；主要安全性終點為首次大出血事件（顱內出血、影響視力的眼出血、消化道出血及其他嚴重出血事件）；次要終點為腫瘤發生風險。

隨訪時間平均7.4年，主要終點顯示：使用阿司匹林100 mg/d進行一級預防的糖尿病患者，其首次嚴重ASCVD事件發生風險顯著低於安慰劑組（8.5% vs. 9.6%，P=0.01），但同時主要出血風險增加（4.1% vs. 3.2%，P=0.003）。

次要終點顯示：糖尿病患者阿司匹林100 mg/d組與安慰劑組無論在消化道腫瘤發生風險（2.0% vs. 2.0%），還是所有腫瘤發生風險上（11.6% vs. 11.5%），均無顯著性差異。

另外，該研究中消化道出血是主要出血事件增加的最重要來源之一，因此質子泵抑製劑（PPI）使用率偏低（25%）可能對結果產生影響。而阿司匹林100 mg/d對腫瘤發病風險的影響，則有待更長時間的隨訪給出答案。

專家觀點

獲益：

阿司匹林一級預防獲益明確，多個因素可能低估其療效

ASCEND研究表明，糖尿病患者採用阿司匹林100 mg/d的一級預防策略顯著降低了ASCVD事件風險。對比既往研究結果，ASCEND研究再次肯定了阿司匹林在糖尿病人群中一級預防的療效。並且，該研究提示，糖尿病人群對阿司匹林的「抵抗」並不存在。

首先，相比ARRIVE研究，ASCEND研究的入選和排除標準較寬泛，即40歲以上、不存在阿司匹林禁忌症的糖尿病人群。事實上，並不是所有糖尿病患者都是ASCVD高危患者，ASCEND研究中絕大多數患者屬於中低危患者，高危患者不足20%。

其次，ASCEND研究中接受他汀/降壓治療的患者比例較高，75%的患者都在使用他汀治療。也即，糖尿病患者在血壓和血脂得到控制後，真正處於何種ASCVD危險分層，還需要研究進一步明確。在臨床實踐中，如何從糖尿病人群中尋找出阿司匹林一級預防獲益最大的人群，未來也需要進一步探索。此外，35%的患者在入組前曾使用過阿司匹林，這可能進一步低估了阿司匹林的一級預防效果。

ASCEND研究中，阿司匹林對腫瘤的預防作用未表現出來。這主要是因為，腫瘤本身的發生髮展即是一個漫長的過程，而阿司匹林對於腫瘤預防的獲益需要觀察更長時間，如既往WHS研究的後續隨訪至18年時，阿司匹林預防結直腸癌的作用才開始顯現，而ASCEND研究的隨訪只有7.4年。再者，預防腫瘤作用跟劑量也有關係，既往分析提示可能需要較大劑量阿司匹林才能產生腫瘤預防作用，而目前用於ASCVD一級預防的阿司匹林劑量均為低劑量阿司匹林100mg/d。第三，既往研究顯示阿司匹林在結直腸癌預防方面效果最為顯著，而ASCEND研究中胃腸道腫瘤事件較低，且未嚴格區分結直腸癌，可能無法使結果出現差異化。未來，該研究將進一步隨訪探究小劑量阿司匹林對腫瘤的預防作用。

出血風險：

阿司匹林用於一級預防應區分人群，出血風險可防可控

ASCEND研究顯示，阿司匹林用於糖尿病患者ASCVD一級預防，顯著增加出血風險，其中大部分為胃腸道出血，約佔41%，但胃腸道出血風險可防可控。

阿司匹林用於一級預防人群的獲益都和該人群的基礎風險相關，即隨著患者基線心血管事件風險增加（低危-中危-高危），抗栓治療的獲益增加，同時出血風險也增加。理論上，很難找出一種獲益大，同時出血風險低的藥物或者患者群。對於低危人群，可能其獲益被所帶來的風險抵消，對於高危人群，可能就會獲益大於風險。這是阿司匹林用於一級預防的重要特點。

ASCEND研究者認為，ASCVD高風險的糖尿病人群中，阿司匹林一級預防的獲益被其出血不良反應抵消。筆者對此存疑。首先，研究樣本量為15000多例，但高危人群僅佔20%，也即3000多例。在樣本量有限的情況下，對比阿司匹林與安慰劑一級預防的療效和安全性，準確性降低。再者，在分析出血風險數據時，ASCEND研究沒有排除出血高風險人群，這與臨床實踐相悖。臨床醫生在使用阿司匹林進行一級預防時，會特別關注患者可能出現的胃腸道不良反應相關問題，並及時給予相應的防護策略。而該研究總體樣本預防性使用PPI的患者比例較低（25%），若阿司匹林聯合PPI，其胃腸道風險可能更低。

從研究整體來看，ASCEND研究出血風險與既往研究結果類似，阿司匹林與安慰劑相比，出血風險的增加主要為輕微出血，且不增加致死性出血、出血性卒中風險。

指南推薦：

國內外指南推薦阿司匹林用於ASCVD一級預防

2018年美國糖尿病學會（ADA）糖尿病診療指南指出，心血管風險增加的1型或2型糖尿病患者，一級預防考慮阿司匹林治療（75～162 mg/d），這包括至少一項其他主要危險因素（早發ASCVD家族史、高血壓、吸煙、血脂異常或蛋白尿）的大多數>50歲男性或女性，不伴出血高危因素者。

2017年中國2型糖尿病防治指南明確指出，對於合併有其他心血管危險因素的2型糖尿病患者，建議採取降糖、降壓、調脂及應用阿司匹林治療等綜合管理措施，以預防心血管疾病和糖尿病微血管病變的發生。