心梗常在清晨發作，過敏午夜加重，原來疾病也挑工作時間

黏附在肝髒微血管內皮的巨噬細胞（圖源：cell.com）

撰文 | 計永勝

責編 | 陳曉雪

眾所周知，白細胞（包括粒細胞、單核細胞和淋巴細胞）是人體中一群肩負特殊使命的免疫細胞，它們就像“國防軍”一樣盡職盡責地清除入侵人體的病原，保障我們的身體健康。

2018年12月，瑞士日內瓦大學病理學和免疫學系教授克里斯托弗·舍爾曼（Christoph Scheiermann）團隊在《免疫》雜誌撰文系統分析了白細胞遷移的晝夜節律性，並初步闡明了其中的分子機制 [1]。

簡單講，白細胞就像在血管這條 “高速公路”上飛奔的 “汽車”，而血管內皮上的黏附因子（ICAM-1和VCAM-1等）就類似“減速帶”或者“路障”。白天時，血管內皮的黏附因子少，白細胞跑得快，數量多；而在晚上，血管內皮黏附因子多，白細胞跑得慢，甚至停止，穿過內皮細胞間隙，遷徙到各個組織器官（肝髒、脾髒、肺和骨髓等），血液中的白細胞數目就少（圖1）。

既然負責保衛工作的白細胞也有休息的時候，那麽病原會不會趁虛而入，進而影響到疾病的發展？

圖1. 白細胞及血管內皮微環境黏附因子的周期性表達。（圖源：參考文獻1）

5月17日，《免疫學趨勢》（Trends in Immunology）雜誌的一篇綜述總結了白細胞周期性運動的分子機理與疾病的關係 [2]。該綜述由舍爾曼和同事完成。

他們發現：

心梗常發生在清晨，並且病情更加嚴重。動物實驗顯示，在夜間中性粒細胞和單核細胞會在心梗部位聚集，降低機體對心髒損傷部位的保護作用。

動脈粥樣硬化也有相似的規律，中性粒細胞和單核細胞在夜間沉積在硬化斑塊上，發病時間多在早上（圖2）。

圖2. 白細胞在動脈硬化斑塊沉積的晝夜規律。（圖源：參考文獻3）

病原感染引起的免疫反應同樣具有晝夜節律，並影響感染結局。相比於夜間感染，如果小鼠早上感染利士曼原蟲或鞭蟲的話就能更好的清除蟲體。而在李斯特杆菌引發的小鼠腹膜炎模型中，單核細胞向腹腔、脾髒和肝髒的遷移則主要發生在下午。

一些過敏性症狀在午夜至清晨這段時間會加重，比如過敏性鼻炎和支氣管哮喘等（圖3），這主要歸結於免疫細胞（主要是嗜酸性粒細胞）在夜間向呼吸系統轉移。

圖3. 過敏性鼻炎症狀的晝夜節律。（圖源：參考文獻4）

除白細胞的遷徙行為外，該綜述還討論了白細胞功能的晝夜節律現象。

例如，體外研究表明人外周血CD4+T細胞產生伽馬干擾素（IFN-g）的峰值出現在上午，小鼠T細胞的增殖高峰出現在晚上；從免疫時間點的選擇上講，小鼠晚上接種雞硝基苯丙種球蛋白（nitrophenyl-gamma globulin）產生的特異性抗體的量要高於其他接種時間點（圖4），而一項人群流感疫苗接種試驗表明，上午接種疫苗產生的抗體滴度要高於下午接種。

圖4. 小鼠晚上（ZT17）接種雞硝基苯丙種球蛋白產生的抗體量要高於白天（ZT5）接種。（圖源：參考文獻5）

總的來說，該綜述從白細胞和組織特異性分子角度對白細胞運動和功能晝夜調控規律進行了總結歸納，提示在進行疾病治療時要更加精確的考慮時間因素。

文章通訊作者克里斯托弗·舍爾曼表示，研究免疫的晝夜節律可以幫助我們更好地理解人體的生理互作和免疫反應產生的過程。“ 現在最大的挑戰是如何將我們掌握的越來越多的免疫晝夜規律應用到臨床病人的治療中。” 舍爾曼說。

主要參考文獻：

[1] Wenyan He, Stephan Holtkamp, Sophia M Hergenhan.et al. Circadian Expression of Migratory Factors EstablishesLineage-Specific Signatures that Guide the Homing of Leukocyte Subsets to Tissues. Immunity (2018) 49, 1175–1190

[2] Robert Pick, Wenyan He, Chien-Sin Chen. et al. Time-of-Day-Dependent Trafficking and Function of Leukocyte Subsets. Trends in Immunology. (2019) https://doi.org/10.1016/j.it.2019.03.010

[3] Carla Winter, Carlos Silvestre-Roig, Almudena Ortega-Gomez. et al., Chrono-pharmacological Targeting of the CCL2-CCR2 Axis Ameliorates Atherosclerosis, Cell Metabolism (2018)28, 1–28. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2018.05.002

[4] Michael H. Smolensky, Bjoern Lemmer, Alain E.Reinberg. Chronobiology and chronotherapy of allergic rhinitis and bronchial asthma. Advanced Drug Delivery Reviews (2007) 59, 852–882

[5] Kazuhiro Suzuki, Yuki Hayano, Akiko Nakai, et al., Adrenergic control of the adaptive immune response by diurnal lymphocyte recirculation through lymph nodes. J. Exp. Med. 2016 Vol. 213 No. 12 2567–2574 http://doi.org/10.1084/jem.20160723

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