近年來，基因藥物已經被全球科研人員制定為直接靶向B肝病毒（HBV）生命周期的藥物。2021年2月，我國浙江大學醫學院兒童醫院藥劑科等研究人員介紹，設計了一種類糖脂聚合物，並將其命名為：半乳糖化殼聚糖寡糖-十八烷基胺(Gal-CSSO)，Gal-CSSO基因傳遞系統為慢性B肝患者的治療，提供了一種安全有效的基因療法參考。
B肝Gal-CSSO系統，我國科學家設計，選擇靶向感染肝細胞
本研究人員認為，現有B肝療法藥物主要是核苷類似物、干擾素等，它們都存在劑量大、療程長、療效低、耐藥、停藥後複發等問題。在本研究中設計的Gal-CSSO，它可以在水介質中自組裝成膠束。通過靜電相互作用，Gal-CSSO膠束可以分別與DrzBC和DrzBS結合形成Gal-CSSO/DrzBC和Gal-CSSO/DrzBS體系。在靶向慢性B肝治療中，準確遞送10-23 DNAzyme DrzBC(阻斷HBeAg表達)或DrzBS(阻斷HBsAg表達)。
在體外Gal-CSSO系統中，它表現出低的細胞毒性、內體逃逸和谷胱甘肽反應。Gal-CSSO系統，可顯著降低HepG2.2.15的B肝e抗原（HBeAg）和B肝表面抗原（HBsAg）分泌，最大抑製率分別為Lipofectamine 2000 (Lipo2000)系統的1.82倍和2.38倍。而在體內Gal-CSSO系統中，它顯示出HC靶向和HC微環境反應性，而沒有明顯的肝髒毒性或全身毒性。
Gal-CSSO系統，它能夠顯著降低HBV感染小鼠的HBeAg和HBsAg滴度，抑製率分別為Lipo2000系統的1.52倍和1.22倍。本研究提出了一種類糖脂聚合物膠束，有望對慢性B肝進行高效、安全的基因治療。Gal-CSSO基因傳遞系統，通過對半乳糖殘基的修飾實現靶向HC，通過殼寡糖(chitosan oligosaccharide, CSO)實現核內體逃逸，通過-ss-結構實現HC微環境響應式快速藥物釋放。
研究了Gal-CSSO、Gal-CSSO/DrzBC和Gal-CSSO/DrzBS的理化特性。體外與體內評價Gal-CSSO/DrzBC和Gal-CSSO/DrzBS系統的抗HBV的有效性和安全性。研究設計方法如下：研究人員設計了10-23個DNAzymes、DrzBC和DrzBS，分別可抑製依賴外源傳遞的HBeAg和HBsAg的表達。為了實現慢性B肝的高效基因治療，合成了能夠在水介質中，自聚集形成膠束的聚合物Gal-CSSO。
在最佳質量比60:1時，Gal-CSSO可與DrzBC和DrzBS通過靜電相互作用，分別形成Gal-CSSO/DrzBC和Gal-CSSO/DrzBS體系，納米尺寸範圍為240 ~ 260 nm。Gal-CSSO/DrzBC和Gal-CSSO/DrzBS，具有較低細胞毒性和全身毒性，從而有效地保護DrzBC和DrzBS免受酶降解。Gal-CSSO/DrzBC和Gal-CSSO/DrzBS的抗B肝作用表現，主要可以表現在以下3個方向：
首先，由於ASGPRs特異性識別的半乳糖殘基，Gal-CSSO實現了活性肝靶向和HC靶向。第二，在靶點攝取後，Gal-CSSO表現出有效的核內體逃逸到細胞質中。最後，由於可還原二硫鍵-ss-， Gal-CSSO/DrzBC和Gal-CSSO/DrzBS的結構，響應了高gsh水準的hc微環境，藥物釋放迅速。因此，這項研究與傳統商業載體Lipo2000相比較，Gal-CSSO/DrzBC和Gal-CSSO/DrzBS，在體內外均顯著提高了抑製HBeAg和HBsAg分泌的能力。
然而，非靶向系統(CSSO)的體外抗HBV活性(IR值)，似乎與靶向系統(Gal-CSSO)相似。根據我們之前研究，HepG2.2.15對27個CSSO也表現出高效的細胞攝取。因此，儘管Gal-CSSO能促進細胞攝取，但其攝取並沒有明顯增加。研究結果表明，CSSO與Gal-CSSO體系的體外抗HBV活性無明顯差異。然而，在體內，Gal-CSSO系統在抗HBV活性上要比CSSO更有優勢，因為Gal-CSSO系統可以選擇性地靶向HBV感染的肝細胞。
簡單來講，本研究檢測了hc和KCs之間谷胱甘肽濃度差異，並將其用於一種理想的藥物釋放策略。考慮到慢性B肝病毒感染的特點和hc的氧化還原微環境，gal-csso作為靶向hc的微環境應答型糖脂類聚合物，均有廣闊應用前景。由於目前還沒有根治性藥物來對抗慢性B肝，Gal-CSSO基因傳遞系統為B肝患者的治療，提供了一種有效與安全的基因治療選擇。
研究已於2021年2月17日，由浙江大學醫學院兒童醫院藥劑科、浙江大學醫學院附屬第一醫院、浙江省藥物評價與臨床研究重點實驗室研究人員發表在 《Molecular Therapy-Nucleic Acids》（核酸分子治療）期刊上。返回搜狐，查看更多
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