專訪 | 病毒性肝炎專家Antonio Bertoletti：惠及肝炎病毒感染者的TCR-T細胞免疫療法

在全球，B肝病毒感染所導致的肝炎，尤其是慢性肝炎和相關肝癌是一個重大的公共衛生問題。而現有的治療方法並不能夠達到治癒的目的，患者仍然處在併發症的危險之下。

病毒性肝炎領域的權威專家，杜克-新加坡國立大學的Antonio Bertoletti 教授及其團隊在世界上率先使用了mRNA轉導方法，實現B肝特異性TCR重導向T細胞用於慢性乙型肝炎病毒患者的治療。

作為病毒相關肝癌細胞免疫療法的開創者，Antonio教授接受了MED24專訪，介紹了其研發的工程T細胞抗病毒療法的相關內容。

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據世界衛生組織統計，全球估計有2.57億人患有乙型肝炎病毒感染（定義為乙型肝炎表面抗原陽性）。2015年，乙型肝炎導致了887,000人死亡，其中大部分來自併發症（包括肝硬化和肝細胞癌）。在中國，因慢性乙型肝炎感染引起超過90%肝癌。

慢性乙型肝炎感染可以用藥物治療，包括口服抗病毒藥物替諾福韋或恩替卡韋。抗病毒治療可以減緩肝硬化的進展，降低肝癌的發病率並改善長期存活率。然而在大多數人中，該治療並不能治癒乙型肝炎感染，但僅抑製病毒的複製。因此，大多數開始接受乙型肝炎治療的人必須終生服藥。

另一種思路是，乙型肝炎慢性感染患者體內特異性T細胞在數量和功能上都有缺陷。所以，清除B肝病毒感染的關鍵，在於恢復慢性感染患者體內HBV特異性的T細胞免疫。

該研究結果於2017年7月發表在Journal of Clinical Investigation（《臨床研究雜誌》）上。

這項研究是控制慢性乙型肝炎病毒感染提供了一個新的解決策略方案，未來有可能治癒此類病毒所導致的慢性乙型肝炎！

然而作為一項新興的療法，在應用於臨床上仍然需要解決一些關鍵的問題如細胞免疫療法的毒性問題等。作為該療法的創始人，Antonio教授在採訪中發表了他對於該療法的對此的見解，並透露了他目前在此療法上的最新研究方向。

Antonio Bertoletti

杜克-新加坡國立大學教授 病毒性肝炎專家

自義大利帕馬爾大學學醫時開始從事病毒性肝炎方面的工作，在傳染病專業讀博期間，在美國斯克利普斯研究所用兩年時間首次界定人類乙型肝炎病毒(HBV）特異性細胞毒T細胞。

自2006年起，擔任新加坡科技研究局（A-STAR）感染和免疫部門負責人。

2015年，作為科學創始人聯合創辦Lion TCR，是全球第一個開發針對病毒相關癌症（HBV-HCC和EBV相關惡性腫瘤）和慢性病毒感染新興細胞治療方法的公司。

早前，美國 FDA 已授予 Lion TCR 兩項用於治療肝癌的 T 細胞療法的孤兒葯資質（ODD）。

Q：如何利用TCR-T細胞免疫療法實現B肝病毒的清除？

A：我研究乙型肝炎已經超過十五年了，我的興趣始終是抗病毒免疫。對於慢性乙型肝炎和HBV相關肝癌患者來說，一大問題是實際上這些病毒特異的T細胞幾乎被刪除了。即使還存在，也已經喪失了功能。基於這種疾病發病機制的基本發現，我們開始思考如何恢復T細胞的反應。因此，我對通過引入抗原特異性T細胞受體重建T細胞產生了興趣。

實現這一點，首先我們需要分離和識別出特異性乙型肝炎的T細胞，提取遺傳資訊。我們已經開始使用這種HBV特異性T細胞用於治療HBV相關的肝細胞癌患者。當然，我們的長期目標實際上是嘗試這種耐受慢性乙型肝炎特異性的T細胞抗原，以從根本上嘗試重建他們對病毒特異的免疫系統。

Q：這種療法的優點和缺點？

A：優點是可以直接去加強並使這些T細胞，這對控制疾病非常重要。然而，還有缺點就是我們需要控制毒性。毒性是這些T細胞會溶解乙型肝炎感染的肝細胞，但在慢性乙型肝炎患者中，可能有80％的肝細胞被感染，所以我們不想裂解所有的肝細胞。所以，我的實驗室現在嘗試開發T細胞隻具有抗病毒功能，而不直接殺死受感染的肝細胞。

Q：目前仍然有哪些挑戰需要解決？

A：製造這種HBV特異性T細胞是一個複雜的過程。當然，新技術的開發可能會使事情變得更容易。與舊療法相比，顯然人們會認為直接服用藥物要更容易。但是我們知道慢性肝炎患者不足以構成新的抗原特異性T細胞，所以我面臨的挑戰是：如何找到一種新方法以簡單的方式生產這種T細胞後在患者身上只需少量注射，他們就可以重建免疫系統，避免多次注射。目前，我們知道在動物模型中這種療法是有效的，但在患者身上還有很長的路要走。

Q：此種療法在中國的應用前景如何？

A：顯然，慢性乙型肝炎和慢性HBV感染的問題在亞洲較為嚴重，在中國更是如此。因此，我與中國國內的醫療機構和科研人員有很多合作。比如與北京的302醫院的王福生教授，這是慢性乙型肝炎的權威。現在我和廣州和上海的醫院合作，研究治療肝移植後HBV相關的複發。因此，目前，我們嘗試為這些肝細胞癌複發的患者開發這種療法。

Q：這項療法會對臨床治療策略產生怎樣的影響？

A：T細胞療法還非常新，我們開始看到細胞免疫療法對一些人來說是非常有效的，比如血液腫瘤白血病等。但挑戰是，使用所謂的免疫調節劑來開始增強免疫反應，特別是對於臨床醫生而言有新的挑戰，我們需要耐心，因為這種治療並不是真正完全破壞腫瘤，實際上還可能引起炎症，甚至腫瘤體積的增大。因此，很多臨床醫生和患者看到這就並不會去使用這種療法。顯然，這是免疫療法所謂的假性進展。因此，患者和臨床醫生必須明白，剛開始腫瘤的大小增加可能會讓他們認為治療是無效的。但實際上，這可能是一個好兆頭。

另一個大問題仍然是這些T細胞的製造，我們需要為如此多的患者提供T細胞療法，這將是一項挑戰，因為我們需要從患者身上取出細胞，修改它們並重新引入它們，這個過程顯然比在葯櫃裡拿葯複雜的多。因為我們真正的目標是實現所謂的個性化治療。因此，為每個患者製作一個個性化的產品是一件複雜的事情。但我確實認為新技術的發展可以讓我們達到不同的患者都具有很高的精確度，這也是我們想要的結果。

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