阿爾茨海默病（AD），是一種慢性神經退行性疾病，通常隨著時間的推移開始緩慢並逐漸惡化，這是60-70％的癡呆病例的原因。
最常見的早期癥狀是難以記住最近發生的事件。
隨著疾病的進展，癥狀可能包括語言問題，情緒波動，失去動力，不管理自我護理和行為問題。
越來越多的證據表明，澱粉樣蛋白假說認為細胞外澱粉樣蛋白β（Aβ）沉積是該疾病的根本原因。
該病目前尚無有效藥物。
2005年，孔令娜，耿美玉等人在中國的藥學學報上發表了題為「酸性寡糖對阿爾茨海默病模型小鼠腦內基因表達的影響」的文章，酸性寡糖971改善AD模型小鼠學習記憶功能可能與DNA損傷修復、神經生長、突觸可塑性、免疫應答等相關基因的表達變化有一定關係。
2017年，耿美玉等人在中國藥理學與毒理學雜誌報導了GV-971的2期臨床結果：Ⅱ期臨床研究表明，971 安全性好、能明顯改善輕中度AD 患者認知功能障礙。
2018年7月，中科院上海藥物研究所研究員耿美玉帶領科研團隊經過21年持續努力自主研製的治療阿爾茨海默症（俗稱老年癡呆症）新葯取得重大突破，其研發的「甘露寡糖二酸（GV-971）」順利完成臨床三期試驗，邁過研製工作中最關鍵的一步。
最後，最為關鍵的臨床4期實驗，盼望GV-971對於治療輕中度AD有更大的進展。
阿爾茨海默病（AD），是一種慢性神經退行性疾病，通常隨著時間的推移開始緩慢並逐漸惡化，這是60-70％的癡呆病例的原因。2015年，全球約有2980萬人患有AD。它通常始於65歲以上的人群，儘管4-5％的病例是早發性阿爾茨海默氏症。它影響了大約6％的65歲及以上的人。2015年，癡呆症導致約190萬人死亡。越來越多的證據表明，澱粉樣蛋白假說認為細胞外澱粉樣蛋白β（Aβ）沉積是該疾病的根本原因。該病目前尚無有效藥物。
2005年，孔令娜，耿美玉等人在中國的藥學學報上發表了題為「酸性寡糖對阿爾茨海默病模型小鼠腦內基因表達的影響」的文章，該研究應用基因晶元檢測酸性寡糖971對阿爾茨海默病(AD)模型小鼠腦內基因表達譜的影響，使用了以下簡單的方法：
Balb/c小鼠隨機分為對照組、AD模型組 (-βAP25-35側腦室注射) 和971給葯組, 採用Morris水迷宮測試小鼠行為學改變;提取各組小鼠大腦皮層總RNA, 與含有1 176個基因的cDNA表達譜晶元進行雜交。並用RT-PCR對其中5個基因表達進行驗證。
結構發現：AD模型組尋找平台潛伏期比對照組顯著延長, 給予971可使其明顯縮短。基因晶元結果顯示, 模型組與對照組存在表達差異的基因共有31個, 其中上調19個, 下調12個;給葯組與模型組存在表達差異的基因共有17個, 其中上調13個, 下調4個。RT-PCR結果顯示基因變化趨勢與晶元結果相符。
最後作者認為：酸性寡糖971改善AD模型小鼠學習記憶功能可能與DNA損傷修復、神經生長、突觸可塑性、免疫應答等相關基因的表達變化有一定關係。
得到了這些有趣的結果，經過幾十年的不斷努力，在2017年，耿美玉等人在中國藥理學與毒理學雜誌報導了GV-971的2期臨床結果：
研究人員通過篩選獲得國際首個靶向Aβ 的寡糖分子——971。核磁共振技術直接證明971 能夠與Aβ 多位點結合；通過其獨特的結合方式，971 能夠抑製Aβ 聚集，並且能夠促進已經聚集的Aβ 解聚，同時抑製Aβ 的神經毒性。體內研究表明971 能夠明顯改善轉基因小鼠的學習記憶能力以及日常生活能力。Ⅱ期臨床研究表明，971 安全性好、能明顯改善輕中度AD 患者認知功能障礙。臨床Ⅲ期正在進行中。971 有望成為近十幾年來首個靶向Aβ的抗AD 新葯。
阿爾茨海默症以大腦認知功能進行性喪失為特徵。根據國際阿爾茨海默症協會統計，目前全球共有約4800萬患者。該病目前尚無有效藥物。中國海洋大學、中科院上海藥物研究所、上海綠谷製藥有限公司合作研製的GV-971，顛覆了世界醫學界對老年癡呆症發病機理的傳統認識，有望改變該領域多年來「大投入、零突破」的困境。
▲ GV-971製劑生產車間
GV-971的臨床三期試驗是一項在中國進行的隨機雙盲、安慰劑對照的36周研究，旨在評估GV-971治療輕、中度阿爾茨海默症患者（簡易智力狀態檢查量表評分為11-26）的有效性和安全性。臨床研究期間，患者口服藥物450毫克/次，每日兩次。主要療效終點指標為用藥36周後阿爾茨海默症評定量表認知部分的變化情況。結果顯示，GV-971在認知功能改善的主要療效指標上達到預期，具有顯著的統計學意義和臨床意義。不良事件發生率與安慰劑非常相似，特別是未發現抗體藥物常出現的澱粉樣蛋白相關成像異常的毒副作用。據負責臨床試驗的醫生介紹，部分病人從不識字恢復到識字、寫字，效果相當明顯。
GV-971是從海藻中提取的海洋寡糖類分子。不同於傳統靶向抗體藥物，它能夠多位點、多片段、多狀態地捕獲β澱粉樣蛋白（Aβ），抑製Aβ纖絲形成，使已形成的纖絲解聚為無毒單體。最新研究發現，GV-971還通過調節腸道菌群失衡、重塑機體免疫穩態，進而降低腦內神經炎症，阻止阿爾茨海默症病程進展。
GV-971新穎的作用模式與獨特的多靶作用特徵，為阿爾茨海默症藥物研發開闢了新路徑，並有望引領糖類藥物研發新的浪潮，對提升我國創新藥物研究領域的國際地位具有深遠意義。有關專家認為，GV-971是首先誕生在中國的原創產物，必將極大提升藥物自主創新的「中國自信」。
參考信息：
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Effects+of+acidic+oligose+on+differentially+expressed+genes+in+the+mice+model+of+Alzhemier』+s+disease+by+microarray
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1877117319300274?via%3Dihub#!
本文來源：iNature
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