您現在所患的疾病，其實都是免疫系統打了一場「敗仗」。如何匡扶免疫系統的正氣，消滅腫瘤疾病的侵襲？就是今天小編介紹的腫瘤免疫療法，旨在激活患者自身免疫系統攻擊腫瘤細胞，被認為是「治癒」癌症的新希望。
癌症各類治療技術優缺點
腫瘤免疫治療由不被認可到前途無量
腫瘤免疫療法的發展不是一帆風順，一直以來，沒能被更廣泛地接受和認可。除了腎癌和惡性黑色素瘤等個別病種，始終遊離在抗腫瘤主流治療方案之外。
隨著一些研究成功進入臨床，腫瘤免疫治療正向著精準、聯合、多樣化方向發展。一些更具有前途的免疫治療方式也在研究中，例如CAR-T療法。
腫瘤免疫治療：免疫檢查點抑製劑、過繼細胞治療、腫瘤疫苗
腫瘤免疫循環環節及乾預方式
1、腫瘤抗原釋放：使用化療、放療、靶向治療能引起免疫性細胞死亡，即能激活免疫系統，根據死亡腫瘤細胞的特徵去搜索並消滅類似的腫瘤細胞。
2、腫瘤抗原呈遞：可採用癌症疫苗，目前有關癌症疫苗的幾十個臨床實驗在進行中。
3、啟動和激活效應性T細胞：主要是CTLA-4抑製劑，目前獲批上市的只有BMS的Ipilimumab。
4、T細胞向腫瘤組織遷移：此階段目前無可乾預手段。
5、腫瘤組織T細胞浸潤：可通過抗VEGF治療激活整個免疫系統
6、T細胞識別腫瘤細胞：可通過CARs(chimeric antigen receptors)產生治療方式，像目前比較火的CAR-T(嵌合抗原受體T細胞免疫療法)。
7、清除腫瘤細胞：
7.1 常用PD-1/PD-L1抑製劑，目前獲批的藥物及其NSCLC適應症如下：
7.2 採取IDO抑製劑。IDO是吲哚胺2,3一雙加氧化酶，共有3個亞型，和癌症關係比較大的是IDO-1酶。IDO-1酶的作用是將色氨酸分解代謝成犬尿氨酸。色氨酸是淋巴細胞內的主要養分之一，過高的IDO-1酶將色氨酸分解耗竭掉，使淋巴細胞「無能」，不能攻擊癌細胞，同時，代謝產物犬尿氨酸有毒性，能引起淋巴細胞凋亡。IDO抑製劑可降低色氨酸的分解代謝，恢復T淋巴細胞的活性。
任何一個環節異常都可以導致抗腫瘤-免疫循環失效，即免疫逃逸。不同腫瘤可以通過不同環節的異常狀況產生免疫耐受，甚至促進腫瘤的發生、發展。
紅色：負調節因子 綠色：正調節因子
腫瘤免疫治療到底是什麼?
腫瘤免疫治療是通過恢復免疫系統的抗腫瘤免疫應答能力從而實現利用免疫系統來治療癌症的一種治療方法。
圖片來源：《Introduction to checkpoint inhibitors and cancer immunotherapy》
近幾年，免疫治療的好消息不斷。已成功應用於多種腫瘤，包括：黑色素瘤、NSCLC，默克細胞癌，頭頸鱗癌，腎癌，MSI-H的實體瘤，霍奇金淋巴瘤，肝癌，胃癌等。
表1 全球已上市的部分腫瘤免疫治療產品
來源：火石創造
數據來源：Tang J, Shalabi A, Hubbard-Lucey V M. Comprehensive analysis of the clinical immuno-oncology
landscape[J]. Annals of Oncology, 2017.
腫瘤免疫療法分類介紹
1、免疫檢查點抑製劑
免疫檢查點抑製劑治療(簡稱I-O免疫治療)是目前研究最為充分的一種免疫治療手段。解除腫瘤導致的免疫抑製，提高對腫瘤的殺傷作用。
優點：低毒、長效，與傳統腫瘤靶向療法和其他免疫療法有非常好的聯合用藥前景。
1.1 PD-1/PD-L1抑製劑
PD-1/PD-L1抑製劑能夠特異性地和腫瘤細胞上的PD-L1結合來抑製其表達，從而能夠使功能受抑製的T細胞恢復對腫瘤細胞的識別功能，從而實現通過自身免疫系統達到抗癌作用。
1.2 CTLA-4 抑製劑
細胞毒性T淋巴細胞抗原4(cytotoxic T-lymphocyte antigen 4, CTLA-4)是最早的一種免疫蛋白，作用於免疫反應的啟動階段，導致活化的T細胞減少並阻止記憶性T細胞的生成。而腫瘤細胞能夠激活CTLA-4，使活化的T細胞失去活性，從而實現免疫逃逸。
CTLA-4抑製劑能夠恢復T細胞的活性並延長記憶性T細胞的存活時間，從而恢復身體對腫瘤細胞的免疫功能，使得腫瘤的控制率提高。
代表藥物：Ipilimumab已被FDA批準用於III期黑色素瘤的輔助治療和晚期黑色素瘤的治療。 而Ipilimumab和Tremelimumab在腎癌、攝護腺癌、肺癌等的臨床研究已廣發開展。早期臨床研究顯示兩種單抗無論是單葯還是聯合IL-2、PD-1/PD-L1抑製劑或化療均顯示安全有效。
1.3 其它類型單克隆抗體
增強T細胞第二信號從而促進腫瘤特異性T細胞活化和增殖的單抗類，如腫瘤壞死因子TNF受體家族的OX40和4-1BB單抗尚在研發中。
2、治療性抗體
治療性抗體是實驗室合成設計的能夠摧毀腫瘤細胞的抗體。分為多克隆抗體、單克隆抗體、嵌合抗體、人源性抗體。
殺傷腫瘤細胞的途徑：
抗體依賴細胞介導的細胞毒作用(antibody-dependent cell-mediated cytotoxity, ADCC)；
補體依賴的細胞毒作用(complement-dependent cytotoxity, CDC)；
抗體直接誘導細胞凋亡。
3、癌症疫苗
將腫瘤抗原以多種形式，如腫瘤細胞、腫瘤相關蛋白或多肽、表達腫瘤抗原的基因等，導入患者體內，喚醒患者自身的免疫系統，從而達到控制或清除腫瘤的目的。可分為預防性疫苗和治療性疫苗。
代表藥物：預防性疫苗，如宮頸癌疫苗，能夠有效預防某些致癌型HPV相關的宮頸疾病。首個腫瘤治療性疫苗：Sipuleucel-T疫苗(Provenge)於2010年4月29日被美國FDA批準用於治療攝護腺癌。
4、免疫系統調節劑
免疫系統調節劑(Immune system modulators)通常被稱為主動非特異性免疫治療(active nonspecific immunotherapy)，最早可追索至William Coley在1892年使用鏈球菌培養物來治療肉瘤。免疫系統調節劑包括細胞因子治療(IL-2、INF)、合成的分子、免疫佐劑(卡介苗)及短肽(胸腺法新)。
最近有研究用瘧疾來治療腫瘤，就是利用瘧原蟲激活的炎症反應、非特異性免疫作用。然而，免疫系統調節劑單葯的有效率只有10%，主要用於部分實體瘤，包括轉移性腎癌、惡性黑色素瘤。
5、細胞治療
沒有外界乾預時，人體內可以識別腫瘤細胞的T細胞數目非常少，不足十萬分之一。細胞治療又稱為細胞過繼免疫治療(adoptive T cell transfer, ACT)，是試圖通過外界修飾，讓普通T細胞成為能夠識別腫瘤細胞的T細胞，從而引發對腫瘤細胞的免疫作用。主要包括以下五種：
5.1 NK細胞免疫治療
NK細胞屬於先天免疫系統，與T細胞不同，在發揮抗腫瘤效應前，不需要腫瘤特異性識別或者克隆擴增。NK細胞抗腫瘤效益，受細胞表面上大量受體的控制。
NK細胞不僅可以激活更多的T細胞殺死癌細胞，還能誘使其它類型的免疫細胞攻擊癌症。其增進免疫療法的方式有：
1. 直接攻擊並殺死腫瘤細胞;
2. 可以激活T細胞和B細胞;
3. 幫助B細胞產生抗腫瘤抗體。
同時這些因素將極大地增強免疫療法的適用範圍與療效。目前，NK細胞免疫治療相關抗體已經用於黑色素瘤、肺癌和腎癌的治療。
5.2 CD3單克隆抗體
T細胞表面存在眾多的CD分子，如CD3，CD4，CD8和CD28等，這些分子廣泛參與了T細胞免疫效應全過程。CD分子中，CD3分子尤為重要，它作用於T細胞抗原識別和免疫應答產生過程。因此，利用抗CD3單克隆抗體激發或阻斷T細胞活化信號轉導，清除效應T細胞或誘導調節T細胞的產生，將為治療器官移植排斥和自身免疫性疾病等提供新的方法和手段。
5.3 CTL細胞
CTL細胞是機體特異性抗腫瘤免疫的主要效應細胞，其治療過程為：
a.分離腫瘤細胞;
b.調變腫瘤細胞：用直接導入方法或逆轉錄酶介導的轉移方法向腫瘤細胞導入B7基因，並檢測腫瘤細胞表達B7分子情況;
c.誘導CTL：用調變修飾後的腫瘤細胞與效應細胞共培養，誘導高活性的CTL;
d.分離CTL細胞用於臨床治療。
5.4 CAR-T治療方法
CAR-T療法是通過基因工程技術將抗CD19 CAR在體外轉導到患者外周血T細胞，使之轉化為能特異性識別CD19分子而殺傷癌細胞的效應T細胞，經體外擴增後回輸給患者進行治療。前期臨床試驗結果表明此療法治療B淋巴細胞白血病療效顯著，完全緩解率可達90%。
缺點：由於CAR-T殺癌快、準、狠，產生很強的免疫反應，臨床副作用是高燒不退，甚至會有生命危險，所以使用該療法需嚴密監控患者。
接受CAR-T治療的兒童患者Emily
5.5 TCR-T細胞療法
TCR-T療法是利用基因工程技術通過體外基因改造將具有特異性識別腫瘤抗原的TCR基因轉入患者外周血T細胞中，建立能夠特異性識別和殺傷患者癌細胞而不殺傷正常細胞的T細胞，經體外擴增後用於細胞免疫治療。同於CAR-T療法。
優點：TCR-T來自於TCR，因此可識別來源於細胞核、胞漿、胞膜的各種抗原。
CAR-T療法和TCR-T作為腫瘤免疫治療的兩種主要技術，都具有悠久的歷史。兩者共同之處是通過遺傳修飾提高T細胞受體識別和攻擊特異性抗原細胞抗原的能力。因此，它們統稱為「T細胞受體重定向」技術。
腫瘤免疫療法發展現狀
在惡性腫瘤治療中，針對免疫檢查點的新型抗腫瘤藥物已成為生物醫藥研發熱點。目前全球範圍內已有5個抗PD-1或PD-L1單抗藥物上市。
以PD-1為靶點的單克隆抗體藥物包括：Keytruda、Opdivo。
以PD-L1為靶點的單克隆抗體藥物包括：Tecentriq、Bavenci和Imfinzi。
開展III期臨床的企業：百濟神州、恆瑞醫藥、君實生物、信達生物。
國內已有16個同類產品獲得臨床批件，並在不同瘤種中開展臨床試驗。但截至目前，我國尚未有抗PD-1或PD-L1單抗藥物獲批上市。
全球範圍內，腫瘤免疫療法總計有2004個產品，940個產品處於臨床開發的不同階段，產品可分為6個大類：
1.T細胞免疫調節劑T-cell-targeted immunomodulators，如Keytruda；
2.作用於其他免疫細胞或腫瘤微環境的免疫調節劑，如IDO1；
3.腫瘤疫苗，如Sipuleucel-T；
4.CAR-T細胞療法，如anti-CD19 CAR-T；
5.溶瘤病毒，如T-VEC；
6.靶向CD3的T細胞募集型雙抗，如Blinatumomab。
462個公司開發的涉及271個不同靶點的腫瘤免疫療法相關產品總計940個，產品處於臨床開發的不同階段，其中近半數的產品都可以歸類到40個靶點中，這其中最熱的當屬靶點CD19，PD-1，HER2。
在162/291個CAR-T細胞療法臨床試驗正在全球範圍內開展，這其中60.5%的CAR-T臨床試驗來自中國，31.5%來自美國。中國在臨床階段CAR-T細胞療法的總數最多，而美國擁有最多的臨床前藥物。
組合療法熱點策略
有喜有憂，單獨免疫治療的獲益只有20%，因此出現了一免疫治療為基礎的聯合治療，像聯合化療(Keytruda聯合培美曲塞和卡鉑用於未經治療的非鱗NSCLC)，放療，靶向治療，聯合CTLA-4抑製劑(Checkmate227)，有處於臨床研究的聯合疫苗，聯合溶瘤毒素，聯合CAR-T等。
還有IDO抑製劑聯合PD-1抑製劑進行治療，2017 AACR大會上，IDO抑製劑(indoximod)聯合PD-1抗體pembrolizumab治療晚期惡性黑色素瘤，達到52%的有效率，其中完全緩解率(CR)鋼彈10%，42%部分緩解(PR)，另外還有22%患者疾病穩定，整個疾病控制率達到74%，相對於單獨使用K葯33.7%的有效率有了很大提升。
PD-(L)1抗體與免疫檢查點抑製劑、靶向療法或是聯合化療正在成為最重要的組合療法方案，這其中最著名的當屬「Opdivo+Yervoy」和Incyte公司的「Epacadostat+Keytruda」，後者預計2018年上半年會有新的臨床進展公布，該聯合方案將可能衝擊黑色素瘤一線療法。
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