英國研究：新冠最早始於去年十月，“所有國家幾乎同時傳播”

近日，英國一項新的基因研究發現，2019年年底新冠病毒（SARS-CoV-2）或已在全球迅速傳播，並且仍在反覆發生突變以不斷適應其人類宿主。

這項研究名為“Emergence of genomic diversity and recurrent mutations in SARS-CoV-2”，於當地時間5月5日以預校稿的形式在線發表在國際醫學期刊《感染、遺傳學和進化》（Infection, Genetics and Evolution）上。研究團隊主要來自倫敦大學學院遺傳學研究所，通訊作者為該所研究員弗朗索瓦·鮑盧克斯（François Balloux）。

近日，鮑盧克斯接受美國有線電視新聞網（CNN）採訪時表示，其研究團隊對超過7600名全球新冠肺炎患者身上提取的新冠病毒進行基因分析後發現，該病毒從去年年底就已經開始在世界範圍內迅速傳播。

鮑盧克斯團隊針對新冠病毒的突變展開研究並發現了其迅速傳播的證據，但目前為止，沒有證據表明該病毒變得更容易傳播或更可能導致嚴重疾病。團隊研究了病毒全球數據庫中在不同時間和不同地點采集的樣本，並發現這些病毒樣本都顯示出多個突變，且這些突變相似。

研究指出，從系統進化估計來看，新冠病毒大流行開始的時間大概在2019年10月6日至2019年12月11日之間，這也大概是其從自然宿主進入人類社會的時間。

“這一研究排除了新冠病毒可能早在被發現很長時間之前就已經在傳播、進而已經感染了大部分人口的任何假設。” 鮑盧克斯對CNN說。

研究團隊表示，這意味著不存在一部分人已經對病毒形成了某種免疫的情況，全球人口中最多只有10％已經接觸過新冠病毒。同時，團隊檢測到的病毒反覆發生的同源性突變可能表明新冠病毒仍在不斷適應其新宿主——人類。

研究結果還意味著，該病毒早在第一例官方病例報導之前幾周甚至幾個月就開始在歐洲、美國和全球其他國家傳播了，幾乎是同時在所有國家被引入和傳播。

鮑盧克斯表示，“所有試圖找到‘零號患者’的想法都是沒有意義的，因為存在太多的‘零號患者’。”

這一研究從新冠病毒進化和變異的角度探討了它是如何適應其人類宿主的，將為直接設計相關藥物和疫苗提供信息。

新冠病毒基因組多樣性分析：最近的共同祖先病毒出現於2019年底

第一個新冠病毒完整的基因組序列於2020年1月5日發布，隨後數千個病毒基因被測序並被公布、用於流行病學等研究。

RNA病毒每次複製自身都會犯錯，使其產生突變，而這些突變可用作所謂的“分子鍾（molecular clock）”，幫助科研人員通過時間和地理位置等信息追蹤病毒的傳播情況。

研究人員發現，SARS-CoV-2基因組的一部分區域經過多次突變後仍在很大程度上保持不變，而其他區域則已經積累了基因多樣性。

研究人員借助“全球流感數據共享計劃（GISAID）”的數據庫，創建了一個包含7666個新冠病毒公共基因組的數據集，並分析了隨時間變化新冠病毒基因組多樣性的變化情況。

這7666個 SARS-CoV-2基因組對COVID-19大流行進行了極好的地理和時間覆蓋，研究人員將基因組數據的采集時間與其進化過程之間的關係用遺傳進化樹表達，並進而製作了放射狀圖和線性布局圖。

7666個全球測序的 SARS-CoV-2基因組采樣時間與病毒進化的關係，圖c為放射狀圖

研究人員稱，在收集數據的時間範圍內，如果存在可衡量的進化過程，則采樣時間與進化過程之間的正相關關係就會出現。具體而言，與最近的共同祖先病毒相比，越新分離出的病毒株在基因組中積累的變異就越多。

對采樣日期與病毒進化過程之間的回歸原點分析顯示，病毒基因組最近的共同祖先（the Most Recent Common Ancestor，MRCA）大約在2019年底左右出現。

通過進化模型“分子鍾”估算軟體TreeDater等，研究人員觀察到一個病毒基因組最近的共同祖先，其出現時間大概在2019年10月6日至2019年12月11日，這與新冠肺炎流行的開始時間相對應。

研究人員指出，這一時間區間與此前使用各種計算方法在新冠病毒基因組數據的較小子集上進行的估計大致相同，但由於數據集規模龐大、一些更複雜的推理方法無法使用，這一結果仍應謹慎采信。

研究團隊還發現，在當前階段的新冠肺炎大流行中，SARS-CoV-2基因組僅積累了中等程度的遺傳多樣性，任意兩個基因組之間的平均SNP（單核苷酸多態性）成對差異為9.6。這意味著，新冠病毒基因組的共同祖先出現的時間不長、相對較新。

幾乎同時在所有國家被引入和傳播，在首例感染後快速地擴散

研究人員用“一切無處不在（Everything is everywhere）”來形容在多個國家發現的新冠病毒基因組的特徵。

事實上，英國、美國、冰島、澳大利亞等大多數國家中發現的SARS-CoV-2基因組多樣性基本概括了7666個基因組數據集中COVID-19的全球多樣性。

英國、美國、冰島和中國發現的SARS-CoV-2基因組全球遺傳多樣性的比例

這意味著，新冠病毒在這些國家成為本地流行病都是通過大量獨立的病毒基因組進入並傳播造成的，幾乎是同時在所有國家被引入和傳播，且在首例感染後快速地擴散。中國是一個例外，雖然被普遍認為是新冠疫情的最初暴發地，但實際上中國的新冠病毒基因組僅包含全球多樣性的一小部分。

通過關注獨立多次出現的同源性突變，研究團隊確定了SARS-CoV-2基因組中的198個的頻發突變（recurrent mutation），這些突變可能標誌著基因趨同進化，並且在適應性背景下使SARS-CoV-2特別容易感染人類宿主。近80％的頻發突變在蛋白質水準上產生了非同義的變化，研究者們認為，這表明SARS-CoV-2還在持續發生突變以適應人類。

SARS-CoV-2的結構包括分為兩部分的、編碼非結構蛋白的開放閱讀框（ORF）；四種結構蛋白：刺突（S）、包膜（E）、膜（M）和核殼（N）；以及一組小的附屬因子。研究人員發現發生頻發突變的上述198個位點（佔所有位點的0.67％）與7666個基因組中的290個氨基酸變化相關。在這些氨基酸變化中，232個包含非同義突變，58個包含同義突變。

研究人員進一步觀察到，Orf1ab中編碼Nsp6、Nsp11、Nsp13的區域中的三個位點，以及刺突蛋白中的一個位點存在特別多的頻發突變。

作者們認為，迄今為止，在人類中傳播的SARS-CoV-2突變中，絕大多數突變可能是中性的甚至是（對病毒基因）有害的。而突變的同源性，例如本研究中檢測到的198個頻發突變位點，可能是中性進化的產物或正在進行的選擇的結果。

研究人員指出，理想情況下，藥物和疫苗的設計應靶向SARS-CoV-2基因組的相對不變的、受強烈限制的區域，以避免耐藥性。這些同源性突變位點中，不涉及極性變化的部分可能反映了這些位置的強烈進化限制，進而可能成為藥物或疫苗的設計靶標。

研究人員還指出，由於SARS-CoV-2是引發人畜共患病的病毒，它很可能還無法很好地適應其人類宿主。雖然SARS-CoV-2種群有可能演變為毒力不同、傳播能力不同的亞型，但必須強調的是，目前尚無證據表明SARS-CoV-2存在獨特表型的進化。

隨著新冠肺炎疫情在全球的發展，越來越多的病毒基因組數據將被用於監測SARS-CoV-2的演變。研究團隊稱，不斷監測病毒中的基因組變化有助於人們更好地理解宿主與病原體的相互作用，進而為藥物和疫苗設計提供信息。