發表於《Wiley Online Library》上的《LIVER INTERNATIONAL》慢性B肝藥物開發機制和組合治療方案中，研究人員闡述了B肝新藥研發主要和病毒複製的幾個步驟有密切關係，即B肝病毒複製的幾步驟可以作為新藥物靶點。
B肝新藥靶點短目標，促使表面抗原消失策略，HBV合並HDV是挑戰
該論文發表於2020年2月20日的威利數據庫《胃腸肝病學》上，正在開發的有作為免疫調節劑，干擾B肝病毒複製的特定步驟，或是作為改變宿主細胞功能來抑製病毒複製的宿主靶向劑，或是作為免疫調節劑。研究人員在這份前瞻性B肝新藥開發中指出未來的聯合用藥趨勢，因為組合藥物可能會加深對病毒複製的抑製作用，從而降低病毒抗原濃度（尤其特指B肝表面抗原）和增強免疫應答。
目前，全球B肝藥物潛在靶點主要包括靶向HBV進入抑製劑、cccDNA形成抑製劑、cccDNA裂解或轉錄抑製誘導劑和表觀遺傳修飾劑、核心和衣殼抑製劑、或干擾衣殼形態發生、RNA干擾療法、B肝表面抗原相互作用和組裝或釋放抑製劑。此外，還有多種免疫調節劑包括toll樣受體激動劑、免疫檢查點抑製劑、治療性疫苗、T細胞免疫工程和病原體受體激動劑等細胞因子。
HBX蛋白，是一種由HBX RNA轉錄而成的調控蛋白，可以促進cccDNA的轉錄，是抑製cccDNA轉錄的一個有吸引力的靶點。小番健康認為，當前全球已公開的B肝藥物靶點基本都寫在這篇論文期刊當中，上述不同靶點也涵蓋全球眾多實力藥企或科研機構，例如吉利德科學、葛蘭素史克、拜耳、楊梅製藥、羅氏、強生、臨床階段生物技術等；我國參與B肝新藥開發，例如舒泰神、賀普藥業、東陽光藥、齊魯藥業、科倫藥業、上海摯盟醫藥、福建廣生堂、亞盛醫藥；還包括部分科研機構，如牛津大學、耶魯大學醫學院、複旦大學上海醫學院等。
B肝表面抗原清除，將是未來一段時間B肝藥物開發方向。但是，B肝病毒獨特的病毒學特性給治療帶來了困難：B肝病毒基因組片段整合到肝細胞基因組中，表面抗原可以從cccDNA和整合的病毒基因組轉運站錄。而表面抗原的後一個來源是相對難以獲得的，如果沒有DNA編輯的細胞丟失。B肝表面抗原負荷可引起嚴重的抗原特異性免疫功能障礙和衰竭。
儘管如此，B肝病毒複製的周期中，幾個步驟是可以成為藥物作用靶點，有許多干擾病毒複製或宿主細胞靶向的研究藥物正處於臨床試驗中。目前，全球的人體臨床試驗主要在e抗原陽性和e抗原陰性患者中進行，各種證據數據都在收集中。研究人員認為，雖然促使B肝表面抗原消失已經作為全球新藥開發的目標，但抗病毒和免疫調節試驗的目標群體以及疾病不同階段患者的適當治療順序尚不清楚。
研究人員認為，經驗告訴我們，試驗設計和適應性方法被應用於闡明適當的組合，直到對藥物作用機制有深入了解。目前來看，藥物組合可能有助於協同實現B肝病毒轉錄的降低、B肝病毒基因組轉錄的損傷、cccDNA的丟失或cccDNA轉錄的表觀遺傳調控或肝細胞的更新。核苷酸類似物（NAs）抑製慢性B肝患者病情正常被包括在許多目前的臨床試驗中，臨床試驗將主要評估NAs聯用B肝在研新藥療法。
還有讀者問，關於全球B肝在研新藥的潛力，哪一種更具優勢能佔據今後B肝藥物市場，本論文多位研究人員也給出自己的看法。比如，B肝病毒進入抑製劑，它是目前藥物界證明，包括針對S結構抗原環的中和抗體，或在前S1區表達的表位；或與病毒結合的附著抑製劑。還有一種潛在靶點藥物，牛磺膽酸鈉協同轉運肽（NTCP）的小分子底物；以及不可逆的NTCP抑製劑，有myrcludex B（bulevertide）阻斷HBV和HDV的進入。
科學界認為，消除丁肝病毒（HDV）和B肝病毒（HBV）才是真正的重大挑戰。雖然，病毒進入過程被進入抑製劑阻斷，但丁肝病毒還會通過縱橫諜海的傳播方式進行下去。然而，聯合用藥顯示出協調作用，阻斷了上述兩種傳播途徑。myrcludex聯合PEG-IFNalpha2a的研究顯示，HDV-RNA濃度有希望降低；在開放標簽MYR203試驗中，myrcludex b2或5mg與PEG-IFNalpha2a聯合使用導致12/30（40%）患者在治療48周後24周內無法檢測到HDV-RNA。以上試驗數據和科研觀點來自2020年2月20日發表於《Wiley Online Library》的《LIVER INTERNATIONAL》上。返回搜狐，查看更多
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