前沿 | 攻克「癌症之王」，科學家們找到了新方法，小鼠100%存活！

▎學術經緯/報導

日前，《科學》子刊Science Translational Medicine上，發表了一篇治療胰腺癌的研究論文，並吸引了不少報導。研究人員們發現，一種小分子藥物能夠促進免疫反應，有效攻擊腫瘤。在小鼠實驗中，它能有效減少胰腺癌的腫瘤生長與轉移。

這項研究之所以引起許多報導，是因為所針對的胰腺癌有「癌症之王」的稱號。歷史數據上看，在確診後，只有8%的患者能夠活到5年以上，不到一成！而傳統上的放療化療，以及新興的免疫療法，對胰腺癌的治療效果也非常有限。就拿在其他癌症類型中掀起革命的免疫療法舉例，在胰腺癌的治療中，只有不到5%的患者能出現病情緩解。

這個現象讓科學家們非常費解。理論上看，免疫療法應該能釋放免疫T細胞的潛力，讓它們攻擊癌細胞才是。在培養皿中，T細胞也確實能夠有效對癌細胞進行殺傷。然而在患者體內，免疫療法的效果就神秘失蹤了。

進一步的發現指出，原來在腫瘤附近，存在的免疫細胞可不止T細胞一種，還有一群「骨髓細胞」。它們就像是T細胞的指揮，能夠控制T細胞的活性，指導它們究竟是對腫瘤發起攻擊，還是無視腫瘤細胞的存在。也正如研究人員們所預期的那樣，在胰腺癌中，一些骨髓細胞會抑製T細胞的功能，從而讓免疫療法失效。

既然這些骨髓細胞會跑到胰腺癌附近，影響免疫T細胞的功能，我們綁住它們的腿，不讓它們過去不就行了？這正是研究人員的思路。他們發現，這些骨髓細胞之所以能跑到腫瘤附近，是由於一種叫做CD11b的受體。針對這個靶點，研究人員們又開發了一種小分子化合物ADH-503。它能夠有效結合CD11b，並影響骨髓細胞的遷徙。

▲ADH-503的化學結構（圖片來源：參考資料[1]）

在患有胰腺癌的小鼠模型中，科學家們讓它們口服攝入ADH-503。果不其然，在腫瘤附近，這些具有抑製性功能的骨髓細胞數量明顯減少，而剩餘的免疫細胞，則大多能夠促進免疫反應。也就是說，通過這種小分子，腫瘤微環境得到了改善，便於T細胞攻擊腫瘤。與這個結果一致，小鼠的腫瘤增長放緩，活得也更久。

既然腫瘤微環境得到了改善，那麼曾經不起效的免疫療法，是否就能發揮功效呢？為了測試這個想法，研究人員們先給小鼠使用了常用的免疫療法（PD-1抑製劑），發現其對小鼠的胰腺癌並不起效。然而，當ADH-503與免疫療法聯合使用時，小鼠的腫瘤出現了明顯的縮小，並且存活時間顯著更久！在一些個體中，所有的腫瘤在一個月的治療後就全部消失，且所有小鼠都能存活4個月以上。相反，對照組的小鼠統統在6周內死亡。

▲胰腺癌小鼠接受ADH-503與PD-1抑製劑的聯合治療後，在實驗觀察的120天內全部存活（圖片來源：參考資料[1]）

「胰腺癌是一種高度致命的疾病，患者急需創新的療法，」本研究的負責人之一David G. DeNardo教授說道：「在動物模型中，這個小分子帶來了非常明顯的改善，甚至在一些案例中達到了治癒的效果。我們期待這個方法能夠幫助到胰腺癌患者。」

DeNardo教授也指出，動物實驗與人類治療並不是等價的，我們依舊需要更多的實驗驗證。但至少我們看到了治療胰腺癌的希望。目前，該藥物的後續臨床試驗正在策劃之中。我們期待它能早日取得積極成果，擊敗「癌症之王」！

參考資料：

[1] Roheena Z. Panni et al., (2019), Agonism of CD11b reprograms innate immunity to sensitize pancreatic cancer to immunotherapies, Science Translational Medicine, DOI: 10.1126/scitranslmed.aau9240

[2] Reprogramming pancreatic cancer, Retrieved July 3, 2019, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-07/rumc-rpc070219.php

[3] Immune-boosting compound makes immunotherapy effective against pancreatic cancer, Retrieved July 3, 2019, from https://medicine.wustl.edu/news/immune-boosting-compound-makes-immunotherapy-effective-against-pancreatic-cancer/

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