相比一些正在臨床開發中的新型直接作用抗病毒藥物（DAA），作用於宿主免疫來消除B肝病毒的又是另一種思路。TLR是在細胞表面或各種細胞的內體中表達的受體，以TLR7/8/9受體激動劑的研發為例，全球也正推進此類新型免疫療法。
B肝新型免疫療法開發，圍繞宿主，簡介代表試驗及未來前景
研發TLR激動劑，來源於B肝病毒很少被先天免疫系統識別，誘導先天免疫反應的能力很低。吉利德研發的Vesatolimod (GS-9620) ，是全球比較有代表性的TLR7激動劑，並在動物實驗中被科研人員證明，能夠調降黑猩猩血清中的HBVDNA和B肝表面抗原（HBsAg）水準，但在進入人體臨床試驗評估時，雖然這種早期TLR7激動劑可以誘導CD8+T細胞和NK細胞的一些功能，卻對血清中HBsAg水準沒什麽影響。
目前，吉利德研發的TLR8受體激動劑GS-9688，依然處在臨床2期組合療法中。作用於宿主來消除B肝病毒的思路，主要有 3 種方向，分別是TLR激動劑、檢查點抑製劑和治療性B肝疫苗。
治療性B肝疫苗為我們熟知，源於國外研發的一種鼻內候選疫苗NASVAC。這是一種含B肝表面抗原與B肝核心抗原的 2 種抗原治療性B肝疫苗，研發它的目的是，激活免疫耗竭的T細胞或B細胞。因為在許多動物實驗中，科研人員已經發現，在B肝病毒與人體免疫之間的“互動”過程中，改善T細胞的反應，可能對消除B肝病毒很關鍵，可以帶來新路徑。
急性B肝與慢性B肝的進展，其實是南轅北轍的。因為在急性B肝發展過程中，科研人員以往能夠觀察到產生大量的HBV特異性CD8+T細胞，當HBV被清除時，這類細胞數量會顯著減少，在慢性B肝病毒持續感染狀態下，這種細胞數量也會顯著減少。為了增加這種細胞的數量，全球科研人員就設計了以上主要 3 種不同路徑的免疫療法。
過去研發治療性B肝疫苗熱度更高，近幾年來，由於抗PD-L1抗體納武單抗（nivolumab）在腫瘤領域方面的取得了比較積極進展，特別當使用nivolumab在慢性B肝受試者的臨床試驗中，已經能夠觀察到受試者的血清HBsAg水準下降，因此，檢查點抑製劑又是科研人員發現在B肝領域一個新機遇。
目前，一種三聯療法人體臨床試驗正在進行當中，即：吉利德的TLR8受體激動劑GS-8688+納武單抗nivolumab（抗PD-1）+生物技術公司Vir Biotechnology的小干擾RNA VIR-2218，這其實也是全球較有代表性的在研新型免疫療法之間組合使用，再聯用一種新型直接作用抗病毒藥物。
小干擾RNA（siRNA），在以往科學研究中，已被證明可以大幅降低B肝表面抗原水準，再加以兩種新免疫療法（TLR8激動劑+抗PD-1）來刺激T細胞反應和逆轉T細胞耗竭，進而改善HBV特異性T細胞與B反應。這也是一項正在進行的2期。
從全球B肝新型免疫療法的研發熱度看，治療性疫苗熱度會更高一些，其次是TLR受體激動劑、抗PD-1抗體。總體上，開發新型免疫策略都是圍繞改善或者增強免疫反應，即圍繞宿主來做文章的。而我們知道的RNAi、進入抑製劑、B肝表面抗原抑製劑、衣殼組裝調節劑等，都是圍繞B肝病毒生命周期更多步驟來做文章。
以上提及的TLR8激動劑+抗PD-1抗體+siRNA的三聯療法臨床試驗，已於去年末開始。返回搜狐，查看更多
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