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國際肝臟大會熱點追蹤:NASH領域的最新研發動向

▎葯明康德/報導

4月10-14日,2019歐洲肝臟研究協會(EASL)年會/國際肝臟大會在奧地利的維也納舉行,這是全球肝臟病學領域最大型也最具影響力的國際會議,每年有超過10000名來自全球各地的業界專家與會。今年的肝臟大會上,非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是大家關注的重要研究領域。今天,葯明康德的微信團隊將與讀者分享在大會上關於這一領域的最新進展。

Intercept公司更新奧貝膽酸3期積極臨床結果

Intercept Pharmaceuticals公司公布了對奧貝膽酸(OCA),在治療肝纖維化NASH患者的3期臨床試驗中獲得結果的進一步分析。OCA是一種法尼醇X受體(FXR)激動劑,FXR在脂肪代謝中起到重要調控作用。此前,Intercept公司已經公布了OCA在這項名為REGENERATE的3期試驗中的頂線結果。試驗結果表明,接受OCA (25 mg)治療的患者中23.1%患者的肝纖維化水準改善超過一級,對照組數值為11.9%(p=0.0002)。

進一步的數據分析發現:

  • 在接受OCA (25 mg)治療的患者中13.3%患者的肝纖維化水準改善超過2級,是對照組的3倍多(13.3%比4.5%, p=0.0008)。

  • 在肝纖維化水準變化超過一級的患者中,OCA(25 mg)組中纖維化改善的患者是惡化患者的3倍以上(38%比13.1%),而對照組基本相同數量患者出現改善或者惡化(23.2%比20.9%)。

  • OCA(25 mg)組中更多患者的NASH相關癥狀得到改善,其中包括肝細胞氣球樣變性,小葉炎症,丙氨酸氨基轉移酶(ALT)和天冬氨酸氨基轉移酶(AST)水準。

「終止或逆轉纖維化是治療NASH患者的一個中心目標,因此OCA的頂線數據非常有意義,」REGENERATE試驗指導委員會主席,弗吉尼亞聯邦大學(Virgi年 Commonwealth University)醫學教授Zobair M. Younossi博士說:「而新公布的數據表明OCA同時能夠改善肝臟健康的其它指標。」

Intercept公司預計在今年下半年為OCA遞交新葯申請。

Viking Therapeutics公司NAFLD 2期臨床結果積極

Viking Therapeutics公司公布了該公司開發的特異性甲狀腺受體β(TRβ)激動劑VK2809,在治療低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水準升高的NAFLD患者的2期臨床試驗結果。在這項試驗中,VK2809達到了試驗的主要終點和關鍵性次要終點,顯著降低患者的LDL-C水準和肝臟脂肪水準。

VK2809是一款具有組織和受體亞型特異性的口服TRβ激動劑,它對肝臟組織和β受體亞型具有特異性。VK2809是一種創新藥物前體,在體內經過切割之後能夠模擬甲狀腺素的功能。在肝臟中選擇性激活TRβ,能夠通過提高與脂質代謝和清除相關的基因表達等機制,降低膽固醇和脂蛋白水準。

在這項隨機雙盲,含安慰劑對照的2期臨床試驗中,患者接受了不同劑量的VK2809和安慰劑的治療,療程為12周。試驗結果表明,在12周之後,接受VK2809治療患者的LDL-C水準顯著下降。同時其它脂質指標也有所改善,包括甘油三脂、載脂蛋白B和脂蛋白(a)水準,這意味著VK2809療法可能為患者提供心血管益處

同時接受VK2809治療的患者中88%的患者肝臟脂肪水準至少降低30%,對照組這一數值為17%。VK2809治療組肝臟脂肪水準至少降低50%的患者比例達到70%。除此以外,VK2809還表現出良好的安全性和耐受性,並且降低患者的ALT和AST水準。

▲VK2809療法2期療效結果一覽(圖片來源:參考資料[2])

「我們對VK2809表現出的強勁療效非常滿意。試驗結果表明這款藥物除了改善肝臟健康以外,還可降低LDL-C和導致粥樣硬化的蛋白水準,從而提供全身性益處,」Viking公司首席執行官Brian Lian博士說:「我們期待在今年晚些時候啟動2b期臨床試驗。」

吉利德科學NASH組合療法概念驗證試驗初步結果積極

吉利德科學(Gilead Sciences)公布了使用特異性法尼醇X受體(FXR)激動劑cilofexor和乙醯輔酶A羧化酶(ACC)抑製劑firsocostat構成的組合療法在治療NASH患者的初期臨床試驗結果。FXR在脂肪代謝中起到重要調控作用,是治療NASH的一個重要靶標。ACC是脂肪從頭合成過程中的限速酶,因此ACC抑製劑可能減少脂質的合成。在這項研究中,20名NASH患者每日接受cilofexor (30 mg)和firsocostat(20 mg)的治療,療程為12周。

試驗結果表明,12周之後,74%的患者肝臟脂肪水準降低了至少30%。同時其它肝臟功能指標也有所下降,例如ALT水準平均下降37%(p<0.001),γ-谷氨醯轉移酶(GGT)水準平均下降32%(p<0.001)。這一組合療法表現出良好的安全新和耐受性,患者沒有彙報在其它療法中常出現的瘙癢癥狀。

「NASH是一種複雜疾病,多種信號通路可能影響疾病的進展,因此我們很可能需要組合療法來靶向這些信號通路,才能夠有效治療NASH,」吉利德科學首席科學官兼研發負責人John McHutchison博士說:「我們期待在今年晚些時候公布檢驗這一組合療法的2期臨床試驗ATLAS的試驗結果。」

國際肝臟大會將於明後兩天繼續在維也納舉行,葯明康德微信團隊將繼續為您追蹤大會的熱點研究,敬請關注。

參考資料:

[1] Gilead Presents New Data in Nonalcoholic Steatohepatitis (NASH) at the International Liver Congress? 2019. Retrieved April 11, 2019, from https://www.businesswire.com/news/home/20190410005958/en/

[2] Viking Therapeutics Presents New Data from Phase 2 Study of VK2809 in Patients with Non-Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD) and Elevated LDL-Cholesterol at The International Liver Congress? 2019. Retrieved April 11, 2019, from https://www.prnewswire.com/news-releases/viking-therapeutics-presents-new-data-from-phase-2-study-of-vk2809-in-patients-with-non-alcoholic-fatty-liver-disease-nafld-and-elevated-ldl-cholesterol-at-the-international-liver-congress-2019-300830451.html

[3] Intercept Reports Additional Positive Data from REGENERATE, the First Successful Phase 3 Study in NASH. Retrieved April 11, 2019, from http://ir.interceptpharma.com/news-releases/news-release-details/intercept-reports-additional-positive-data-regenerate-first

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