劃重點：
現在大家最害怕聽到的消息除了基金暴跌，還有新冠病毒變異，每一次“病毒變異”都給人一種敵人在偷偷變強的感覺……
真相卻是：新冠病毒是一種RNA病毒，突變幾乎每時每刻都有可能發生，而且速度很快。
3月16日，疫情最嚴重的國家之一—一巴西，在關於疫情的最新報告中說“巴西醫療體系快要崩潰了”，在巴西的27個州首府中，有25個的ICU容量在80％或以上，其中19個高於90％。
（圖片來源：巴西疾病預防控制中心官網）
雪上加霜的是，敵人的攻擊也在加強。在巴西流行的一種新冠病毒變異體——P1變體的傳染性是原來的2~2.5倍。
此前，美國好幾個州都報導發現了新的新冠病毒變異毒株，傳染性和毒性都變得更強了。
（圖片來源：網絡）
那麽，在過去的1年多時間裡，新冠病毒到底發生了哪些突變呢？
2021年2月19日，在權威期刊《細胞·宿主與微生物》(Cell Host & Microbe)上發表的一篇論文，是全球第1次系統盤點病毒變異的內容，試圖回答這個問題[2]。
（圖片來源：論壇截圖）
論文主要介紹了幾點：
1、過去的1年裡，已經在全球各地患者體內采集的新冠病毒樣本中，發現了接近30000個突變[3]；
2、超過75個突變可以遺傳；
3、未來1年內可能產生傳染性和致病性更強的新冠病毒毒株；
4、現有的疫苗和治療方法未來可能仍然有效，但繼續監測主要的新冠病毒突變是非常必要的。
這次，騰訊醫典前沿欄目邀請到了北京大學基礎醫學院博士後羅天明為我們進行解讀。
這篇研究相當於給新冠病毒的突變圖譜和目前流行的突變株畫了一個“畫像”。
這篇論文是怎麽研究的？
截至2021年1月11日，GISAID數據庫[10]共提供了355067個新冠病毒基因組序列，是檢測新冠病毒進化和追蹤傳播的寶貴資源。
在這35萬多條基因組序列中：
發現接近30000個突變；
3823個新冠病毒突變株具有代表性，也就是基因突變影響了病毒的特性[11]；
130個能持續遺傳的核酸突變位點；也就是說，這些突變能在人群中傳播和擴散；
75個突變為非同義突變，也就是會導致病毒蛋白質發生改變，影響傳播能力或致病能力；
24個平行突變位點，意思是，不同地區的新冠病毒不約而同地產生了同樣的突變位點，這樣的突變有可能提高病毒的適應性和生存能力。其中就包括最近受到廣泛關注的刺突蛋白（Spike）D614G和N501Y[1]突變。（詳細解讀見：盤點全球4大新冠病毒變異：疫苗會失效嗎？）
平均來說，在過去1年中，新冠病毒平均每天累積約0.035個氨基酸突變；
美國邁阿密大學發表的研究顯示[15]，新冠病毒發生變異可分為2個階段：
2019年12月~2020年7月，隨著新冠病毒在全球的傳播範圍越來越大，突變速率也逐漸加快；
2020年8月~12月，新冠病毒已經在全球大部分國家或地區中廣泛傳播，突變速率也達到了非常高的水準。
並不是所有發生突變的新冠病毒都能生存下來，在新冠病毒的社會中也是適者生存。
大多數突變對病毒的生存是不利的[8]，攜帶不利突變的病毒株不能適應環境，而逐漸消失殆盡；但少數突變會增強病毒的感染性或傳播能力，慢慢演化成優勢的變異毒株。
在我們說明這些突變有什麽影響之前，先看一下新冠病毒的構成——
新冠病毒的結構蛋白包括：
膜蛋白（M）
包膜蛋白（E）
核衣殼蛋白（N）
刺突蛋白（S）
在新冠病毒的四種結構蛋白中，刺突蛋白（S蛋白）上的突變位點最多，也最關鍵。
這是因為，刺突蛋白是新冠病毒與人體結合而發生感染的關鍵蛋白，也是絕大多數新冠疫苗發揮保護效力的靶標蛋白。
目前發現，S蛋白上的RNA變異數多達3405個，氨基酸變異數多達2194個[3]。比如：
大多數人都知道的D614G突變，就是S蛋白的第614個氨基酸，從原本的天門冬氨酸突變成了甘氨酸；
近期在英國、南非、巴西等地首先發現的、具有共同N501Y突變的3個變異毒株，則是S蛋白的第501個氨基酸突變了。
這種突變已經產生了兩方面改變：
新冠病毒和人體細胞結合能力增強了，這主要和D614G突變有關[4,5]。
結合更加緊密了，N501Y突變的刺突蛋白與人類血管緊張素2（ACE2）受體的結合力增強了[6,7]。
S蛋白的突變，不僅影響新冠病毒的傳播，和新冠疫苗的效果相關性也很大。
疫苗在體內刺激產生的中和性抗體，會和S蛋白結合。如果S蛋白突變影響了這一結合力，就會影響疫苗的效果。
不過，新冠病毒的突變是不是影響了中和性抗體的結合能力，目前還沒有非常確鑿的證據，大多數抗體中和試驗是體外做的，未來需要更多的體內研究或臨床試驗。
影響病毒傳染性/毒性的突變，和影響疫苗效果的突變不一定有關係。
比如501Y突變的毒株，可能分別影響病毒的傳染性和疫苗的效果：
D614G突變可能增強了病毒的感染性；
E484K突變，可能降低了疫苗的免疫保護效果[4,13,14]。
病毒只要繁殖傳播，就一定存在細微的變異，大多數變化其實是沒有影響的。
不是只要有一點變異，病毒就會發生傳播能力或致病性的改變，對後續治療和疫苗效果也不會產生很大影響。
新冠病毒未來要真正發生質的改變，成為一種全新的超級病毒，至少也要數十年，甚至更長時間。
世界衛生組織近日也表示，迄今為止，新冠病毒的變異要比流感病毒慢得多，沒有充足確切的證據表明目前已發現的新冠病毒變異毒株會進一步加劇患者病情，或更致命。
現有的疫苗和治療方法未來可能仍然有效，但繼續監測主要的新冠病毒突變是非常必要的。
參考文獻
[1]Wu A., Peng Y., et al. Genome Composition and Divergence of the Novel Coronavirus (2019-nCoV) Originating in China. Cell Host & Microbe. 2020 Mar 11;27(3):325-328. doi: 10.1016/j.chom.2020.02.001.
[2]Wu A., Wang L., et al. One Year of SARS-CoV-2 Evolution. Cell Host & Microbe. 2021 Feb 19 ePub. doi: 10.1016/j.chom.2021.02.017.
[3]國家生物信息中心2019新型冠狀病毒信息庫(2019nCoVR). https://bigd.big.ac.cn/ncov/variation/annotation
[4]Plante J., Liu Y., et al. Spike mutation D614G alters SARS-CoV-2 fitness. Nature. 2020 Oct 26. doi: 10.1038/s41586-020-2895-3.
[5]Yurkovetskiy L., Wang X., et al. Structural and Functional Analysis of the D614G SARS-CoV-2 Spike Protein Variant. Cell. 2020 Oct 29;183(3):739-751.e8. doi: 10.1016/j.cell.2020.09.032.
[6]Starr T., Greaney A., et al. Deep Mutational Scanning of SARS-CoV-2 Receptor Binding Domain Reveals Constraints on Folding and ACE2 Binding. Cell. 2020 Sep 3;182(5):1295-1310.e20. doi: 10.1016/j.cell.2020.08.012.
[7]Greaney A., Starr T., et al. Complete Mapping of Mutations to the SARS-CoV-2 Spike Receptor-Binding Domain that Escape Antibody Recognition. Cell Host & Microbe. 2021 Jan 13;29(1):44-57.e9. doi: 10.1016/j.chom.2020.11.007.
[8]Grubaugh, N., Petrone, M., et al. We shouldn't worry when a virus mutates during disease outbreaks. Nat Microbiol. 2020 Apr;5(4):529-530. doi: 10.1038/s41564-020-0690-4.
[9]McCarthy, K.R., Rennick, L.J., et al. Recurrent deletions in the SARS-CoV-2 spike glycoprotein drive antibody escape. Science. 2021 Feb 3;eabf6950. doi: 10.1126/science.abf6950.
[10]Shu Y., and McCauley J. GISAID: Global initiative on sharing all influenza data - from vision to reality. Euro Surveill. 2017 Mar 30;22(13):30494. doi: 10.2807/1560-7917.ES.2017.22.13.30494.
[11]Hadfield J., Megill C., et al. Nextstrain: real-time tracking of pathogen evolution. Bioinformatics. 2018 Dec 1;34(23):4121-4123. doi: 10.1093/bioinformatics/bty407. (https://nextstrain.org/ncov/global)
[12]Poland G., Ovsyannikova I., et al. SARS-CoV-2 immunity: review and applications to phase 3 vaccine candidates. Lancet. 2020 Nov 14;396(10262):1595-1606. doi: 10.1016/S0140-6736(20)32137-1.
[13]Korber B., Fischer W., et al. Tracking Changes in SARS-CoV-2 Spike: Evidence that D614G Increases Infectivity of the COVID-19 Virus. Cell. 2020 Aug 20;182(4):812-827.e19. doi: 10.1016/j.cell.2020.06.043.
[14]Wang Z., Schmidt F., et al. mRNA vaccine-elicited antibodies to SARS-CoV-2 and circulating variants. bioRxiv. 2021 Jan 19;2021.01.15.426911. doi: 10.1101/2021.01.15.426911.
[15]Vilar S., Isom D.. One Year of SARS-CoV-2: How Much Has the Virus Changed? Biology (Basel). 2021 Jan 26;10(2):91. doi: 10.3390/biology10020091.
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