2018 ASCO | 徐兵河教授：難治性轉移性乳腺癌的治療新選擇

2018 年 6 月 1 日～5 日，第 54 屆美國臨床腫瘤學會（ASCO）在芝加哥召開。中國醫學科學院腫瘤醫院徐兵河教授報告了埃博黴素類似物 Utidelone（UTD1）聯合卡培他濱治療難治性轉移性乳腺癌的Ⅲ期臨床研究結果。在年會現場，徐教授接受了丁香園專訪，對該項研究結果進行了詳細解讀。

UTD1 為難治性晚期乳腺癌患者帶來 OS 獲益

埃博黴素是一大類治療乳腺癌的藥物，目前全球唯一上市的埃博黴素類藥物是伊沙匹隆。研究表明伊沙匹隆可以顯著延長轉移性乳腺癌患者的無進展生存期（PFS），但是總生存期（OS）沒有延長。而且伊沙匹隆毒性較大，主要的毒性有骨髓抑製、胃腸道反應和神經毒性，其中 3～4 級骨髓抑製的發生率可達 60～80%，因此該葯僅在美國批準上市，在中國、日本、歐盟都沒有獲批。

UTD1 是基因工程生產的埃博黴素類似物，臨床前研究證實它對乳腺癌、肺癌、攝護腺癌、結直腸癌都有很好的腫瘤抑製作用，可以達到 70～90% 的腫瘤抑製率；Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗證實 UTD1 對既往接受過多重治療的晚期轉移性乳腺癌患者有明顯的抗腫瘤作用。

基於臨床前、臨床Ⅰ期和Ⅱ期的研究結果，徐教授團隊組織了一項全國多中心的臨床研究，研究納入來自 26 家醫院的 405 例蒽環和紫杉類藥物治療失敗的轉移性乳腺癌患者，所有患者在複發轉移後都接受過不超過 4 個方案的治療。研究按照 2:1 的比例將患者隨機分成兩組，研究組採用 UTD1 聯合卡培他濱治療方案，對照組接受卡培他濱單葯治療，主要研究終點為 PFS。結果顯示研究組比對照組延長了 4 個月 PFS，該研究結果在 2016 年 ASCO 會議上公布，並發表在 Lancet Oncology 雜誌上。

經過兩年隨訪，徐教授獲得了這項研究的 OS 結果：研究組 OS 達到近 21 個月，對照組 OS 約為 16 個月，研究組比對照組延長了 5 個月左右 OS，其結果有顯著統計學差異。該研究首次證實了埃博黴素類似物可以延長轉移性乳腺癌患者 OS，因此引發了廣泛關注。

與埃博黴素類似，UTD1 主要的副作用也是神經毒性，但毒性相對較低，恢復較快。UTD1 外周神經毒性的發生率為 25.1%，且為 3 級及以下神經毒性，未見 4 級神經毒性；UTD1 的 3 級神經毒性恢復到 1 級或正常的時間約為 3 周，而伊沙匹隆恢復時間需要 6 周。

在臨床實踐中，通過延長給葯時間間隔、降低給藥劑量和對症處理的方法，可以使 UTD1 外周神經毒性的發生率降低，並且縮短神經毒性持續的時間；另外 UTD1 其他毒性如骨髓抑製和胃腸道反應發生率明顯低於伊沙匹隆，基本上沒有 3～4 級的血液學毒性。

綜上所述，基於 UTD1 的療效和安全性，可以認為 UTD1 聯合卡培他濱方案為難治性轉移性乳腺癌患者提供了新的選擇。

轉移性乳腺癌的分子分型與個體化治療選擇

對於難治性轉移性乳腺癌，首先要確定分子分型。對於 Her2 陽性患者，抗 Her2 治療是標準治療，治療方案有曲妥珠單抗一線治療，或者聯合帕妥珠單抗治療，還有 TDM1 二線治療和拉帕替尼三線治療，以及抗 Her2 治療聯合化療或內分泌治療。

雌激素受體（ER）陽性和/或孕激素受體（PR）陽性的轉移性乳腺癌以內分泌治療為主，注意絕經前和絕經後的藥物選擇不同。目前發展趨勢是內分泌治療聯合靶向藥物治療，因為聯合治療既能增加療效，又能克服內分泌治療耐藥性，特別是聯合 CDK 抑製劑或 mTOR 抑製劑治療。

對於三陰性乳腺癌，傳統的治療方式是化療，應根據三陰性乳腺癌的亞型選擇相應的化療藥物。三陰性乳腺癌的最新進展提示，如果患者存在 BRCA1 和 BRCA2 基因突變，那麼可以選擇相應的抑製劑治療。

在化療藥物的選擇上，一線治療方案有蒽環或紫杉類藥物聯合或序貫治療，二線治療藥物包括卡培他濱、吉西他濱、長春瑞濱等。但是這些藥物治療失敗之後，已經沒有更多的選擇。而 UTD1 給這些經過多重治療的患者提供了一個新的選擇。

靶向藥物開發及策略探索仍是乳腺癌重中之重

分子靶向藥物開發是乳腺癌研究的一個重要方向，特別是驅動基因的靶向治療藥物。抗 Her2 藥物如單克隆抗體和酪氨酸激酶抑製劑、mTOR 抑製劑、針對下遊基因 PI3K 的藥物、細胞周期調節劑如 CDK 抑製劑都是研究熱點。最需要的是開發出療效更好、針對性更強、毒性更低的藥物。

靶向藥物如何與傳統藥物進行聯合也是研究的重點。很多靶向藥單獨使用效果並不突出，例如曲妥珠單抗對晚期乳腺癌單獨使用的有效率為 20～30%，但是聯合化療可以達到 60～70% 的有效率，而且可以明顯延長患者生存期；CDK4/6 抑製劑聯合內分泌治療能夠將晚期乳腺癌患者的 PFS 延長一倍以上，而單獨使用 CDK4/6 抑製劑效果不理想。

此外，探索以上藥物的適用人群和其他使用方案也是未來的研究方向，除了觀察這些藥物用於晚期乳腺癌的效果，還可以研究其在術後輔助治療中的療效等。

小結

對於難治性轉移性乳腺癌患者，目前臨床上治療手段並不多，而且患者生存期很短。伊沙匹隆雖然可以顯著延長轉移性乳腺癌患者 PFS，但不能延長 OS，且有嚴重的副作用。研究表明埃博黴素類似物 UTD1 能給難治性晚期乳腺癌患者帶來 OS 獲益，且毒性比伊沙匹隆低。UTD1 為難治性轉移性乳腺癌的治療提供了一個新選擇。期待未來更多研究給乳腺癌患者帶來更大獲益。