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復旦呂鳴芳組闡明調控過敏性哮喘的新機制

責編丨迦漵

隨著社會經濟的發展,感染性疾病的減少,過敏性哮喘的發病率增加。「衛生假說「(Hygiene hypothesis) 提出可能是由於生活環境越來越乾淨,不能很好地誘導對過敏原的免疫耐受所致。內毒素,即脂多糖(Lipopolysaccharide,LPS),為革蘭氏陰性菌獨特的病原相關分子模式,通過刺激宿主細胞表面的模式識別受體TLR4誘導免疫應答。宿主細胞受到LPS刺激產生免疫應答,發生重編程,進入短暫的耐受狀態,在此狀態下,如果受到LPS再刺激,僅產生微弱的應答,即產生了內毒素耐受。

已有的研究表明,生活環境中內毒素的量與過敏性哮喘的發生呈負相關;吸入內毒素可誘導肺上皮細胞的耐受,從而削弱了其對過敏原的免疫應答【1-3】。醯基羧酸水解酶(acyloxyacyl hydrolase, AOAH)是表達於宿主吞噬細胞中的一種獨特的脂酶。AOAH通過水解LPS分子的兩條脂肪酸鏈而使LPS失去生物活性【4 , 5】。呂鳴芳和美國NIH Dr. Robert Munford 的前期研究表明,Aoah基因缺失小鼠內毒素耐受時間大大延長,因而AOAH促進巨噬細胞內毒素耐受的消退【6 , 7】。

2018年7月18日,Journal of Experimental Medicine在線發表了復旦大學基礎醫學院免疫學系呂鳴芳研究員課題組的最新研究成果LPS inactivation by a host lipase allows lung epithelial cell sensitization for allergic asthma,該項研究闡明了腸道共生菌來源的脂多糖及宿主內源性脂多糖降解酶AOAH調控過敏性哮喘的新機制。

在此項工作中,作者研究了AOAH對過敏性哮喘的調控作用及其免疫學機制。利用屋塵蟎(House dust mite, HDM)提取物誘導小鼠過敏性哮喘,作者發現相比於野生型小鼠,Aoah-/-小鼠對過敏性哮喘有抵抗作用。在此模型中起核心作用的Th2應答減弱,而處於Th2應答上遊的樹突狀細胞以及2型先天性淋巴樣細胞的募集活化、肺上皮細胞的應答也在Aoah-/-小鼠中顯著降低。

進一步研究發現,體循環中的微量LPS能夠抑製過敏性哮喘,而Aoah-/-小鼠糞便、腸系膜淋巴結、血液、肺中活性LPS的量均顯著升高。如用抗生素清除腸道中的革蘭氏陰性菌,Aoah-/-小鼠恢復對HDM的應答,而經直腸給予LPS又抑製過敏性哮喘, 表明腸道菌來源的LPS如果不能被AOAH滅活,將通過體循環進入肺,誘導肺上皮細胞耐受,減弱對過敏原的應答從而抑製氣道炎症。

此項研究提供了腸道菌來源的內毒素調節過敏性哮喘的直接證據,並表明AOAH通過降解腸道LPS防止肺上皮細胞產生耐受,降低了肺上皮細胞識別過敏原的閾值。有趣的是,呂鳴芳課題組2017年發表的研究表明AOAH促進革蘭氏陰性菌誘導的急性肺損傷/炎症的消退【8】,此兩項研究結果體現了感染和過敏的對抗平衡關係。

此項研究的第一作者為復旦大學基礎醫學院免疫學系博士生錢國軍,通訊作者為呂鳴芳研究員。

呂鳴芳研究員簡介:現任復旦大學基礎醫學院免疫學系研究員。1993年畢業於上海醫科大學臨床醫學系,獲醫學學士學位;1996年獲上海醫科大學藥理學碩士學位;同年留校任助教;2003年於美國德克薩斯大學西南醫學中心獲免疫學博士學位;2003-2006,西南醫學中心博士後;2006-2009, 西南醫學中心Instructor; 2009-2013,美國國立衛生研究院(NIH)Staff Scientist; 2013年被複旦大學引進為研究員。以第一作者或通訊作者在Nat Immunol, J Exp Med, Cell Host Microbe, PloS Pathog, J Immunol等期刊上發表多篇論文,主要研究:重要病原危險信號分子內毒素及其降解對免疫應答及組織炎症的調控作用;感染與免疫細胞代謝。呂鳴芳課題組2017年在PLoS Pathogens雜誌上報導了醯基羧酸水解酶AOAH在LPS或革蘭氏陰性菌誘導炎症消退過程中所起的不可或缺的作用;揭示了PAMP降解是炎症消退的必要條件。

參考文獻:

1. Stein MM, Hrusch CL, Gozdz J, Igartua C, Pivniouk V, Murray SE, et al. Innate Immunity and Asthma Risk in Amish and Hutterite Farm Children. The New England journal of medicine. 2016;375(5):411-21.

2. Braun-Fahrlander C, Riedler J, Herz U, Eder W, Waser M, Grize L, et al. Environmental exposure to endotoxin and its relation to asthma in school-age children.. 2002;347(12):869-77.

3. Schuijs MJ, Willart MA, Vergote K, Gras D, Deswarte K, Ege MJ, et al. Farm dust and endotoxin protect against allergy through A20 induction in lung epithelial cells. Science. 2015;349(6252):1106-10.

4. Munford RS, Hall CL. Detoxification of bacterial lipopolysaccharides (endotoxins) by a human neutrophil enzyme. Science. 1986;234(4773):203-5.

5. Munford R, Lu M, Varley A. Chapter 2: Kill the bacteria...and also their messengers? Advances in immunology. 2009;103:29-48.

6. Lu M, Varley AW, Ohta S, Hardwick J, Munford RS. Host inactivation of bacterial lipopolysaccharide prevents prolonged tolerance following gram-negative bacterial infection. Cell host & microbe. 2008;4(3):293-302.

7. Lu M, Varley AW, Munford RS. Persistently active microbial molecules prolong innate immune tolerance in vivo. PLoS pathogens. 2013;9(5):e1003339.

8. Zou B, Jiang W, Han H, Li J, Mao W, Tang Z, et al. Acyloxyacyl hydrolase promotes the resolution of lipopolysaccharide-induced acute lung injury. PLoS pathogens. 2017;13(6):e1006436.

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