B肝新穎機制化合物介紹，TLR7/8/9，靶向先天免疫受體激動劑_藥物_開發階段_研究

公開日: 2022-08-19

全球已有幾種新機制的 TLR7/8/9激動劑正處於臨床前和臨床開發階段，也有讀者問，什麽叫激動劑？它是怎樣被發現並被科研人員開發作為慢性B肝候選藥物？

B肝新穎機制化合物介紹，TLR7/8/9，靶向先天免疫受體激動劑

首先，當前全球科研人員開發慢B肝創新機制藥物的熱情還是比較高，已開發的幾種新型直接作用抗病毒藥物（DAA）都在臨床試驗階段，這些新型的DAA研究藥物，包含針對病毒進入、病毒衣殼的形成、蛋白質轉錄、釋放等，都屬於針對B肝病毒生命周期更多步驟（與核苷類針對的步驟不同）。

其次，這些新型的DAAB肝候選藥物，大部分也不是直接靶向B肝病毒複製模板，即共價閉合環狀DNA（cccDNA），這就面臨一個問題，即即便是這些新型DAA研究藥物也可以在停用後出現病毒反彈。

所以，科研人員就設想從另外一種角度去開發B肝創新藥物，即通過調節慢性HBV感染期間受損的免疫反應，比如，靶向先天免疫受體的激動劑、治療性B肝疫苗等等。這些新療法都不是直接針對B肝病毒本身，而是圍繞機體受損的免疫反應來做文章，又比如像是過繼性T細胞轉移也是針對免疫方向。

由於，科研人員已經注意到，這些新機制DAA研究藥物+新舊免疫調節劑（舊指干擾素）的組合，已經在臨床前動物實驗中顯示出更優的藥物開發前景。因此，將新型DAA聯合免疫調節劑，已能夠在許多針對慢B肝的臨床試驗中見到。

展開全文

TLR是已知並被全球科研人員研究最廣泛的PRR家族，它也是最早被發現的。TLR7是細胞內體區室的一種跨膜受體，可識別病毒單鏈（ss）RNA，然後觸發下遊信號通路來誘導 I 型 IFN 反應，和TLR7比較近似，TLR8也是一種跨膜受體，位於細胞內體中，可識別病毒單鏈RNA；

但與TLR7不同的是，TLR7主要在漿細胞樣 (p) 樹突狀細胞 (DC) 和B淋巴細胞，而TLR8主要在常規 (c) DC、單核細胞、巨噬細胞、中性粒細胞和調節性 T 細胞 (Tregs) 中表達，下遊信號通路的激活會產生大量的促炎與抗炎細胞因子，包括 IFN-γ 和 TNF-α，它們都可以促進直接抗病毒反應。

TLR9也是細胞內體區室的跨膜受體，可識別病毒DNA中的未甲基化胞嘧啶-磷酸-鳥嘌呤 (CpG) 基序。這種受體在 pDC與B淋巴細胞中組成型表達，但可以在其他免疫細胞和非免疫細胞中誘導其表達。

最後，以上這些對應於以往已經開發的B肝研究藥物，比如，美國吉利德科學公司研發的GS-9688，就屬於一種TLR8激動劑，GS-9620是一種TLR7激動劑。

小番健康結語：總體來看，TLR7/8/9激動劑可作為慢B肝未來的新型免疫療法，具有很好的藥物開發前景，它們大體上針對的是慢性B肝受損的免疫反應，而不針對B肝病毒本身。因此，通常我們也將這些B肝病毒激動劑稱為靶向並刺激先天免疫受體的藥物。

目前，全球還沒有一種此類新靶點研發的B肝創新藥物上市，它們通常也是開發以口服給藥劑型的新型免疫調節劑，已有幾種處在組合療法臨床試驗中。返回搜狐，查看更多

責任編輯：