讀了這篇文章，對於牙齒和口腔清潔，相信你以後再也不會掉以輕心了。
一項具有里程碑意義的研究表明，口腔細菌可能是導致阿爾茨海默症的罪魁禍首。這一發現或將引發醫學領域一系列重大突破，對於如何阻止阿爾茨海默症這種可怕疾病的發生，人類似乎看到了新的希望。
隨著世界人口老齡化趨勢日益加劇，老年癡呆症已上升為全球第五大死因。阿爾茨海默症（AD）在癡呆症中佔了約70%的比例。這種疾病會導致患者記憶和認知功能逐漸喪失，對於患者和他們的親人來說，都是難以承受之痛。最為無奈的是，我們一直不知道它的真正病因，因而始終找不到有效的治療方法。
為尋找病因幾十年求索：澱粉樣蛋白假說
科學家此前發現，阿爾茨海默症最早出現的身體癥狀之一，是兩種類型的蛋白質——澱粉樣蛋白和Tau蛋白——在大腦中慢慢累積。
自發現該病的幾十年以來，醫學界的主要假設認為，該病是因為人體對這些蛋白（尤其是澱粉樣蛋白）的控制缺陷造成的。澱粉樣蛋白在大腦中日積月累，最後形成大而粘的斑塊。
之前關於理解和治療阿爾茨海默症的研究，都集中在這個「澱粉樣蛋白假說」上。比如對基因改造老鼠大腦中產生的澱粉樣蛋白進行研究，並開發能阻斷或破壞澱粉樣蛋白，甚至降解Tau蛋白的多種藥物等。
儘管投入了大量資金，但所有針對這一頑症的治療藥物一直沒有太大起色。僅在2018年，美國國立衛生研究院（NIH）在阿爾茨海默症的研究上就投入了19億美元。根據最近一項調查研究，阿爾茨海默症藥物研發的失敗率高達99%。
▲牙齦卟啉單胞菌
「在三位阿爾茨海默症患者的大腦皮層中，研究人員首次發現了一種口腔常見細菌——牙齦卟啉單胞菌的基因物質存在。
已有多項相關研究證實，牙齦疾病是阿爾茨海默症的風險因素之一。」
於是，有人開始質疑澱粉樣蛋白假說，這究竟是不是引發阿爾茨海默症的真正原因呢？
在澱粉樣蛋白假說研究無果的同時，另有研究發現，一些沒有患癡呆症的人，其中包括記憶力良好的耄耋老人，其大腦中也可能會產生澱粉樣蛋白的斑塊和纏結。澳大利亞雪梨科技大學的布萊斯·維塞爾在對迄今為止的研究進行回顧後得出結論認為，沒有足夠數據表明「澱粉樣蛋白在阿爾茨海默症中發揮了核心作用」。
研究人員在2016年發現，澱粉樣蛋白似乎有一種粘附作用，可以用來防禦細菌侵襲，這種蛋白質可作為一種殺死細菌的化合物存在。他們在實驗中將細菌注射到產生澱粉樣蛋白斑塊的轉基因鼠的大腦中，隨後發現，這些斑塊一夜之間就聚集在了細菌細胞的周圍。
當時，研究小組仍然相信導致阿爾茨海默症及腦損傷的是澱粉樣蛋白本身，而不是細菌。但隨後的一系列研究開始將注意力轉移到了這些細菌身上，因為在活著的阿爾茨海默症患者的大腦中，不僅發現了澱粉樣蛋白，同時也發現了細菌。但其中的因果關係一直不太清楚：究竟是這種細菌導致了疾病，還是細菌侵入了因阿爾茨海默症而受損的大腦呢？
研究發現，進入大腦的細菌叫做「牙齦卟啉單胞菌」——牙齦疾病的一種主要致病菌。這表明，牙齦疾病已成為阿爾茨海默症的風險因素之一。迄今已有多項相關研究發現：牙齦卟啉單胞菌一旦入侵大腦，會刺激受阿爾茨海默症影響的大腦區域；牙齦感染會加重小鼠的阿爾茨海默症癥狀；牙齦卟啉單胞菌在健康小鼠中可引起類似阿爾茨海默症的腦部炎症，並導致神經損傷以及澱粉樣斑塊的產生。
細菌致病的驚人發現：一種全新假設
於是，研究人員得出了一個全新假設：大腦中的細菌不是阿爾茨海默症的結果，很可能是致病病因。
不久前，位於美國舊金山的皮質酶製藥公司（Cortexyme）和幾所大學的研究人員報告稱，從54名阿爾茨海默症患者的大腦海馬體樣本中，發現了牙齦卟啉單胞菌用於分解人體組織的兩種有害酶，所佔比例分別為96%和99%。這些蛋白降解酶被稱為「牙齦蛋白酶」，它們在大腦海馬體中的含量越高，Tau蛋白斑塊就越多，患者認知能力下降就越嚴重，因為海馬體是對記憶非常重要的大腦區域。研究人員還在三位阿爾茨海默症患者的大腦皮層中發現了牙齦卟啉單胞菌的遺傳物質，大腦皮層是與概念思維有關的大腦區域。
英國中央蘭開夏大學的西姆·辛哈勞指出：「這份報告首次顯示牙齦卟啉單胞菌DNA存在於人腦中，以及牙齦蛋白酶與斑塊共存的現象。」她的團隊之前還研究發現，牙齦卟啉單胞菌病毒會通過牙齦感染侵入老鼠的大腦。
皮質酶製藥公司的凱西·林奇和她的同事對健康人的大腦樣本進行觀察後發現，其中有些人的大腦裡也有牙齦卟啉單胞菌和澱粉樣蛋白積累，但含量較低。我們已經知道，澱粉樣蛋白和Tau蛋白可以在阿爾茨海默症出現之前，在大腦中長期積累10年或20年。健康人大腦中發現牙齦卟啉單胞菌表明，這種病菌並不是因為出現了阿爾茨海默症才進入大腦，而很有可能就是該病的致病因。
研究小組通過老鼠實驗發現，牙齦卟啉單胞菌會導致老鼠大腦感染，澱粉樣蛋白生成，Tau蛋白纏結，以及通常受阿爾茨海默症影響的大腦區域和神經受損。林奇說，這些都很能說明其中的因果關係。
目前，研究人員尚不清楚牙齦卟啉單胞菌是如何進入大腦的，但有一些可能的途徑。正常情況下，我們的口腔裡有一個種類繁多且相對穩定的細菌群落，但當牙菌斑在牙齦邊緣形成時，就會形成一些局部炎症小環境，牙齦卟啉單胞菌就可以在這些小環境中繁殖，並釋放毒素。
這些炎症會導致慢性牙周炎和牙齒脫落。一些研究表明，牙齒少的人更易患癡呆症，這可能並非沒有道理。牙齦卟啉單胞菌引起的炎症和毒素會破壞口腔內壁，導致口腔細菌進入血液和其他器官。林奇還指出，即使你沒有牙齦疾病，吃東西或刷牙時對口腔粘膜的短暫損害，也有可能讓口腔細菌進入血液循環中。
「牙齦卟啉單胞菌可能不是在大腦因阿爾茨海默症受損後才入侵的，而是導致阿爾茨海默症腦損傷的根本原因。」
一般來說，血腦屏障可以起到保護大腦免受微生物侵襲的作用，但牙齦卟啉單胞菌卻擁有可侵入白細胞和血管內壁細胞的能力，因此有可能會穿過血腦屏障。牙齦卟啉單胞菌也可能會侵入口腔附近的腦神經，然後在幾年時間內從一個細胞進入另一個細胞，最後抵達大腦。
至於牙齦卟啉單胞菌進入大腦後是如何導致癡呆的，有兩種比較明確的可能性：一是它可能會觸發澱粉樣蛋白的釋放，這是大腦試圖抑製感染的一種機制，但與此同時也可能會誤殺神經元；二是牙齦卟啉單胞菌有可能直接損傷大腦。
現在已經知道，阿爾茨海默症與炎症有關，炎症是一種免疫過度反應導致的結果，最終會殺死神經元而不是保護神經元。牙齦卟啉單胞菌會引起牙齦組織炎症，當然它也可能在大腦裡引發炎症。
不過，英國阿爾茨海默症慈善機構的大衛·雷諾茲對牙齦卟啉症是否會導致阿爾茨海默症表示懷疑。有證據表明，個人基因在這種疾病中扮演著至關重要的角色。他在一項聲明中指出：「強有力的遺傳證據表明，細菌感染以外的其他因素對阿爾茨海默症的發展至關重要，所以這些新發現尚需結合現有研究的背景加以考慮。」
然而，阿爾茨海默症的細菌假說與遺傳學證據其實並不矛盾。人體炎症傾向會隨著影響免疫系統的基因變異而變化，這種變化可能會對牙齦卟啉單胞菌對大腦的損傷程度產生影響。
阿爾茨海默症最大的遺傳風險因素是產生ApoE免疫蛋白的基因變異。去年，瑞典的一個研究小組發現，牙齦卟啉單胞菌釋放的牙齦蛋白酶會在ApoE蛋白的特定氨基酸位置將其分解成碎片，產生的這些碎片最終可能會損害大腦神經。研究發現，ApoE4免疫蛋白變體中含有更多這種特定氨基酸，表明有這種基因變異的人患上阿爾茨海默症的風險可能更高，ApoE蛋白碎片在他們大腦中累積到有害水準的速度比其他人更快。
治癒阿爾茨海默症：未來大有希望
大腦損傷的累積速度是阿爾茲海默症這種疾病發展的一個關鍵因素。雖然許多人的口腔裡都含有牙齦卟啉單胞菌，但事實上只有其中一部分人會患上這種病。因為阿爾茨海默症的癥狀可能要歷時幾十年才會逐漸顯現，所以一個人是否會患上這種病，可能取決於他在死於其他原因之前大腦受到了多大傷害。
「阿爾茨海默症患者牙齦和大腦受損的累積速度之快，足以導致在他們有生之年裡出現癥狀。」林奇說。她的研究團隊的發現闡述了一個「普遍的發病機理假說」，充分解釋了阿爾茨海默症的病因。但維塞爾告誡說，阿爾茨海默症是一種複雜的疾病，病因不太可能是單一的，人們需要保持開放的心態。
然而他說，這項新研究還是「非常令人興奮的」，阿爾茨海默症在老年人群中非常普遍，「我認為它要麼是大腦的某些內蘊特性，要麼就是一種感染。」
如果這一新假設得到證實，好消息是它可能導致對阿爾茨海默症這種疾病的有效治療。雖然現代醫學有很多辦法可以降低牙齦疾病的風險，但皮質酶公司希望用他們開發的可阻止牙齦發炎的分子藥物，來阻止甚至逆轉阿爾茨海默症的病情。該公司研究發現，給被牙齦卟啉單胞菌感染的老鼠服用這些藥物可減少大腦感染、阻止澱粉樣蛋白的產生、降低大腦炎症，甚至修復受損的大腦神經元，這為將來治療或預防阿爾茨海默症帶來了新的希望。
皮質酶公司去年報告說，他們研發的牙齦素阻滯劑已通過了初步人體安全測試。臨床試驗表明，它似乎能改善阿爾茨海默症患者的癥狀。該公司計劃在今年晚些時候，進行更大規模的臨床試驗。
「當牙菌斑在牙齦邊緣形成時，會形成發炎的腫包，牙齦卟啉單胞菌在其中繁衍生長並釋放毒素。
這種炎症會導致慢性牙周炎和牙齒脫落。此前確有研究表明，牙齒少的人似乎更容易罹患阿爾茨海默症。」
該公司還計劃就這種藥物對牙齦疾病本身的治療效果進行測試。澳大利亞的一個團隊研發了一種牙齦卟啉單胞菌疫苗，並於2018年開始進行臨床試驗。一種治療牙齦疾病的疫苗本就會大受歡迎，但如果它同時也能阻止阿爾茨海默症的發展，其影響將更為巨大。
維塞爾說：「這個新假說還處於早期階段。如果說過去幾十年對澱粉樣蛋白分解藥物的研發教會了我們什麼的話，那就是，一種複雜疾病可能不會只有一種簡單的機制。即使牙齦卟啉單胞菌被證實是阿爾茨海默症的一個致病因，我們仍然不知道它是導致這種疾病的唯一原因，還是其中的幾個因素之一。」
「這篇研究論文非常重要，」美國德克薩斯大學聖安東尼奧分校的喬治·佩裡說，「病原體可能是導致阿爾茨海默症的幾個途徑之一的觀點，符合我目前的想法，即澱粉樣蛋白和Tau蛋白的產生是大腦應對損傷的一種重要反應，而不是引發損傷的原因。」
他說，這也是為什麼多年來通過去除這些蛋白質來治療阿爾茨海默症的努力收效甚微，因為它們只是疾病的癥狀，而不是病因。認識到感染和炎症可能是阿爾茨海默症的核心，是人類對這種疾病的認識更進一步的轉折點。
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什麼是阿爾茨海默症？
癡呆症有多種類型，由多種原因導致。阿爾茨海默症是癡呆症最常見的一種形式，佔所有病例的60%至70%。
阿爾茨海默症常見的早期癥狀包括短期記憶喪失、感情冷漠和情緒低落，但這些癥狀通常被視為正常衰老的一部分，因而使得這種疾病的早期診斷變得更加困難。
醫生診斷阿爾茨海默症的基礎是醫學檢查、病人病史和認知測試，並可通過大腦成像來排除其他形式的癡呆症。
阿爾茨海默症只有在患者死亡後才有可能得到明確診斷，因為只有對其腦組織的檢查，才可以揭示一個人是否有澱粉樣蛋白和Tau蛋白的沉積，以及其累積的程度。這些都是阿爾茨海默症的主要特徵。
作者：宇辰 編譯
編輯：李晨琰
責任編輯：唐聞佳
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