名家視點 | 如何使B肝指南接地氣—深入理解準確把控治療指征

徐光華

延安大學附屬醫院

乙型肝炎在全球以表面抗原（HBsAg）陽性率差異分為高、中和低流行區，我國1~59歲人群約為7.18%。慢性乙型肝炎（CHB）部分進展為肝硬化甚至肝細胞癌（HCC），在我國屬乙類傳染病。隨著B肝疫苗的廣泛接種，低齡人群HBsAg陽性率顯著下降；干擾素-α、核苷（酸）類似物(NAs）的臨床應用，明顯延緩了CHB病情進展，進而使肝纖維化逆轉、HCC發生率減低，改善了CHB患者的生活品質，延長了生存期。

世界各國和國際肝病學術組織（AASLD EASL APASL）相繼頒布了多版B肝指南，就CHB診治、預防、管理等多方面提出推薦意見並適時更新之。中華醫學會肝病及感染病學分會結合國內B肝防治現狀，及時發布了中國CHB防治指南2015更新版，促使廣大肝病及感染病科醫師更加規範地篩查、監測、治療和隨訪CHB患者。臨床醫生在學習、理解、應用上述指南的過程中有時會產生一些困惑，尤其是如何深入理解準確把控抗病毒治療指征，即哪一類患者或處於CHB自然史那個階段的患者需要抗病毒治療，我們做了一些探索，提出了幾點拙見，供大家參考。

一．B肝抗病毒治療指征

（一）如何理解HBV DNA持續陽性

從定量聚合酶鏈反應（PCR）及高敏PCR技術檢測HBV DNA相繼用於B肝抗病毒治療藥效判定以來，其檢測下限及部門如<1000拷貝/mL、<100 IU/mL與<40 IU/mL、<20 IU/mL、<10 IU/mL、未檢測到HBV DNA靶分子（not detected）等多種形式，使臨床醫生較難認知陽性結果。未來指南更新時可否補充採用哪一種技術，達到怎樣的程度方可視為HBV DNA陽性。HBV DNA檢測間隔多長時間為適，監測多久為「持續」，這些細節問題的解決可使指南更具操作性。

（二）準確理解肝纖維化程度在抗病毒指征中的意義

無論是AASLD 2016、APASL 2016、EASL 2017 還是2015版中國CHB防治指南，在抗病毒治療指征中，對肝活檢結果均給予足夠篇幅的論述和推薦，特別是中國指南中「明顯」肝纖維化的界定≧F₂已被廣泛應用。針對肝纖維化，近期有學者論述，F₀即無纖維化，F₁指匯管區纖維化但無纖維間隔，F₂指匯管區纖維化並見到纖維間隔，F₃指匯管區與中央靜脈之間形成橋狀間隔，F₄為肝硬化。可否將中國指南抗病毒指征中的「明確」肝纖維化，理解為≧F₁，值得商榷。

（三）新近指南的更新意見不斷完善抗病毒治療適應證

AASLD 2018更新指導推薦意見，在急性B肝患者中若出現病程拖延、肝衰竭或肝衰傾向時，選用恩替卡韋（ETV）、替諾福韋酯（TDF）或丙酚替諾福韋（TAF）抗病毒治療直到HBsAg清除為止，行肝移植者療程不確定，轉慢性者按CHB對待。

所有HBsAg陽性肝移植者都應接受NAs預防治療，不應單用HBIG，選用ETV、TDF或TAF；合併HDV或HIV感染者、依從性差者最好採用NAs和HBIG聯合方案；所有HBsAg陰性，接受HBsAg陰性，但抗-HBc陽性供肝者，應給予ETV、TDF或TAF治療；均應終身治療。

對於HBeAg陽性的2-18歲兒童ALT正常者不推薦抗病毒治療。干擾素α-2b可用於1歲以上，兒童在2歲以上推薦ETV，5歲以上推薦聚乙二醇干擾素，12歲以上推薦TDF。

二．判定免疫清除期

（一）「三三」認知，終身管理

慢性HBV感染自然史可粗略劃分為HBeAg陽性、HBeAg陰性、HBsAg陰性三個階段，進一步可分為免疫耐受、免疫清除、免疫控制、免疫逃逸、B肝康復和免疫激活（隱匿性B肝）六期。

其中處於免疫耐受、免疫控制和B肝康復期的患者受宿主、病毒、藥物乾預等因素影響存在疾病活動風險，均為監測對象，簡稱為「三期監測」。

免疫清除、免疫逃逸和免疫激活期均須抗病毒治療，簡稱為「三期治療」。

在HBeAg陽性階段的免疫耐受期與免疫清除期之間，HBeAg陰性階段的免疫控制期與免疫逃逸期之間以及HBsAg陰性階段的B肝康復期與免疫激活期之間容易產生誤判，簡稱為「三個誤判」。

一旦感染HBV，即使已進入B肝康復期，在深度免疫抑製或化療藥物作用下，均存在疾病活動風險，故須終身管理。

（二）臨床確認免疫耐受期存在較大偏差

我們將2013年9月至2018年3月，住院的ALT<2×ULN的HBeAg陽性慢B肝患者288例，知情同意後行肝活檢術。免疫耐受期肝穿確診組設定為A＜2且F＜2 ，臨床誤判組為A≥2或/和F≥2。排除合併其他嗜肝病毒感染、自身免疫性肝病、藥物性肝炎及其他影響肝臟功能的相關性疾病。慢B肝和肝臟病理學診斷標準參照我國2015版 CHB防治指南，所有患者未使用過任何抗病毒藥物。結果有176例患者（61%）病理診斷為A₀₁、A₁F₀、A₁F₁，符合免疫耐受期改變，112例患者（39%）病理診斷為A₂F₁、A₁F₂、A₂F₂、A₂F₃、A₃F₂、A₂F₄，顯然已進入免疫清除期，後者應儘早給予抗病毒治療。

（三）客觀指標綜合評估有助減少誤判

我們對上述兩組的生化學（ALT、AST）、免疫學（HBsAg、HBeAg）、病毒學（HBV DNA）和影像學（LSM）數據進行了統計學分析，均存在顯著性差異，各指標有益於區分免疫耐受與免疫清除期，尤其是HBV DNA、HBsAg、HBeAg三者聯合考量意義較明顯。

三．判定免疫逃逸期

我們將2016年1月至2018年2月，住院的ALT<2×ULN的HBeAg陰性CHB患者127例，知情同意後行肝活檢術。免疫控制期肝穿確診組設定為A＜2且F＜2，臨床誤判組為A≥2或/和F≥2。排除合併其他嗜肝病毒感染、自身免疫性肝病、藥物性肝炎及其他影響肝臟功能的相關性疾病。CHB和肝臟病理學診斷標準參照我國2015版指南，所有患者未使用過任何抗病毒藥物。結果74例（58.3%）病理診斷為A₁₀、A₁F₁符合免疫控制期改變，53例（41.7%）病理診斷為A₂F₁、A₁F₂、A₂F₂、A₂F₃、A₁F₃、A₂F，顯然已進入免疫逃逸期，後者應儘早給予抗病毒治療。我們也對99例ALT≥2×ULN的HBeAg陰性CHB患者進行了相應的探索，結果52例（52.5%）病理診斷為A₂₁、A₁F₂、A₂F₂、A₂F₃、A₁F₃、A₂F4，確診為免疫逃逸期，而47例（47.5%病）理診斷為A₁F₀、A₁F₁、A₀F₀、A₀F₁，產生誤判，尚處於免疫控制期，系監測對象。

（二）部分客觀指標有助確診免疫逃逸期

我們將上述226例HBeAg陰性慢性HBV感染者肝穿檢查病理結果按A＜2且F＜2（121例）及A≧2和/或F≧2（105例）設定為免疫控制期組與免疫逃逸期組，就免疫學（HBsAg）、病毒學（HBV DNA）、生化學（ALT，AST）、影像學（LSM）量值統計分析，提示用（高敏PCR檢測）HBV DNA載量、ALT和AST水準以及LSM值區別免疫控制期與免疫耐受期有一定價值，HBsAg定量也存在該趨勢，宜擴大樣本驗證。

（三）HBsAg水準與臨床治癒

在慢性HBV感染自然史中，最接近臨床治癒目標並且具備抗病毒指征的階段當屬免疫逃逸期，這部分患者儘早治療，更接近HBsAg陰轉目標，可提升臨床治癒率。尚有提出部分治癒概念，即停葯後ALT復常，HBeAg血清學轉換，外周血HBV DNA清除；完全治癒即進一步達到cccDNA清除；完全清除治癒（complete sterilizing cure）即整合到人肝細胞染色體中的HBV DNA被清除。在當下的治療水準，部分治癒者居多，臨床治癒較少，完全治癒和完全清除治癒還在探索當中。

四．追求B肝抗病毒精準診療

（一）鍥而不捨獲取本真流病資料

受各種因素影響，採集真實B肝患者流行病學資料難度較大，首先得取得患方信賴，其次要方法得當，還要富有耐心反覆詢問。因為對於HBV DNA持續陽性，家族中有B肝肝硬化或HCC者，肝活檢明確肝纖維化情況後，即可考慮抗病毒治療。

（二）以客觀數據和徵象評估疾病演化趨勢

不管是監測還是抗病毒治療，都必須定期縱向比較生化學、免疫學、病毒學、影像學等相關指標，預判病情發展趨勢採取相應措施，必要時行肝活檢或在充分考慮依從性前提下調整治療方案。

（三）臨床邏輯思維積澱與能力提升

在綜合分析判斷各項指標時，要樹立孤證不立的觀念，臨床上HBV標誌物中如遇僅有抗-HBe抗體陽性，往往是假象。證據鏈銜接順暢的病案大都符合臨床邏輯思維規律。適時吸納新近循證醫學證據，至關重要。

（四）數據徵象來源靠譜，感知到位

精準醫療的要素是精確、準時、分享和個體化，CHB精準診療有賴於設備精密程度、技術方法先進性、操作人員和數據徵象解讀者素養的有力支撐，即使患者已達到抗病毒治療指征，也應該曉以利害，醫患共享決定，方能使抗病毒治療更規範，效果更好。

參考文獻：

1.《慢性乙型肝炎防治指南》（2015年版）

2.Trrault N,Hepatology 2016;63:261

3.Sarin SK,Hepatol Int 2016;10:1

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7. Tang et al. 2018. JAMA, 319(17):1802-1813.

8. Lok et al.2017. J Hepatol, 67:847-6.

9. Levrero. et al. 2018.Curr Opin Virol, 30:80-9

徐光華

教授，主任醫師，研究生導師

延安大學附屬醫院感染病科及其教研室主任、內科學專業學位碩士研究生導師組組長，延安大學肝病防治研究所副所長，延安市肝病學及感染病學專業委員會主任委員，西安市肝病學專業委員會副主任委員，陝西省保健協會肝病防治專委會重肝學組副組長，陝西省感染病專業委員會常務委員，陝西省感染病醫師協會副主任委員，中國研究型醫院學會肝病專業委員會委員。

從醫34年，專業方向肝病、感染病診治；發表論文98篇，SCI收錄4篇，參編全國高等醫學院校規劃教材1部。

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