作為具有催化功能的小分子RNA，靶向B肝病毒的核酶也是B肝藥物開發的熱門課題之一。簡單的講，核酶是催化活性的反義RNA分子，它們的催化特性與獨立於細胞途徑起作用的能力，是利用基因治療開發B肝新藥具有吸引力的方向之一。
B肝國產在研新藥TQA3729，I期臨床，評價耐受性及藥代動力學
通常潛在的治療性核酶，應包含特異性RNA結合的反義序列核靶標裂解酶結構域。天然存在的核酶類別包括一類內含子、二類內含子、核糖核酸酶P等。核糖核酸酶P通過切割5'前導序列來催化前體tRNA（pre-tRNA）的成熟，而一類和二類組內含子則催化自我剪接，以促進其自身從pre-mRNA，pre-tRNA和pre-rRNA的切除。
在以往研究中，較大核酶中核糖核酸酶P已被研究用於對抗病毒的酶。可以通過把催化域連接到和靶標互補的外部引導序列，進而修飾核糖核酸酶P核酶。利用真核系統的特性自然編碼核糖核酸酶P，並設計針對pgRNApre-S1和表面區域的不含核糖核酸酶P的外部引導序列。這可以導致細胞內的核糖核酸酶P募集，並顯著抑製HBV病毒基因表達，同時，以往科學家還在細胞培養和HBV複製鼠模型中，觀察到HBVDNA水準降低。
靶向核心、S、pol以及X ORF的髮夾狀核酶，可以有效切割靶RNA，並抑製肝源性細胞中的HBV複製。錘頭狀核酶，它是一種可逆性剪接的RNA分子，基於其小分子結構，目前也是潛在針對B肝病毒最具特徵和最經常使用的小核酶。它們的結構包括由保守的短接頭序列隔開的3個鹼基對的螺旋。螺旋II是催化結構域，而螺旋I和III序列，特異性方式和靶標雜交。
由於丁肝病毒（HDV）具有相同的嗜性，並需要B肝病毒複製，因此，已被用於促進針對pgRNA中X和核心序列的錘頭狀核酶的靶向遞送。以往基於這種方法的動物試驗觀察到，由HDV表達的核酶可降低HBV轉錄本、e抗原（HBeAg）分泌和HBV基因組。缺乏迷你酶的錘頭狀核酶，目前已有科學家將其設計，並顯示出具有催化活性。
半合成酶，可以抑製B肝表面抗原的表達，並抑製HBVDNA複製。雖然這種小核酶應具備小，而且多，溶液合成等基礎，但與全長核酶相比時，它們應用後的活性受到很大限制。這種潛在新方法與以往抗HBVDNA方法對比，核酶由於具有較低的細胞內效率，因此，也延遲了核酶抗B肝病毒新療法應用在臨床試驗的進程。
延伸閱讀：B肝國產在研新藥TQA3729膠囊獲批臨床，啟動I期臨床試驗
TQA3729是正大天晴藥業1類新藥。去年八月末，該研究藥物獲批臨床試驗默示許可，適應症：擬用於治療慢性乙型肝炎。值得一提的是，正大天晴藥業已有10多種肝病藥物獲批上市，其恩替卡韋分散片也是我國國內首仿，是目前B肝一線抗病毒藥物。
正大天晴藥業旗下另有一種B肝在研新藥TQ-A3334片，已於去年進入IIa期臨床試驗中。其IIa期研究題目為評價TQ-A3334+ETV對未經治療或血清HBVDNA陰性慢性B肝患者的安全性與有效性，該研究為聯合用藥方案，預計將在2021年12月末完成。TQ-A3334是一種TLR7受體激動劑。
去年末，正大天晴藥業新獲批臨床默示許可的在研B肝新藥TQA3729，目前正在招募I期臨床試驗受試者，該藥物具體試驗機構為首都醫科大學附屬北京佑安醫院。I期研究課題：TQA3729在健康受試者及慢性B肝患者中耐受性和藥代動力學的I期試驗，登記號：CTR20202401（關於1類新藥TQA3729獲批臨床，可見正文附圖，來自藥品審評中心和藥物臨床試驗登記與信息公示平台）。返回搜狐，查看更多
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