【CSCO2018】肝癌轉移複發如何防治？

作者丨CSCO報導組

來源丨醫學界腫瘤頻道

全球範圍內，中國是肝癌發病重災區，發病率佔全球的55%，近十年肝癌切除病例明顯提高，手術切除療效也得到了顯著提高，目前5年總生存率已達50-65%，射頻消融術後5年總生存率達40-50%，而肝移植後5年總生存率達65-80%。但術後5年複發率卻達70%，目前肝癌的轉移複發成為了治療難點。

今年的CSCO大會中，來自復旦大學附屬中山醫院的周儉教授分享了肝癌轉移複發的防治經驗。

一

防治根本——圍手術期的精準外科切除

肝癌的精準外科切除需要規範的選擇病例，精準化手術操作，術後個體化管理三方面相結合，以最大限度提高手術安全性及減少複發。肝癌臨床分期及治療路線圖如下：

直徑≤5cm的肝癌治療選擇：

• 如果患者能夠耐受肝切除術，以及肝癌位置表淺或位於肝臟邊緣，應首選手術切除。局部消融可作為手術切除之外的另一種選擇。

  
  

• 對於2-3個病灶位於不同區域、或者位居肝臟深部或中央型≤5cm的肝癌，局部消融可以達到手術切除療效，獲得微創根治性消融。

肝癌合併門靜脈癌栓：

• 手術切除優於經動脈化療栓塞（TACE）。手術切除強調阻斷健側門靜脈血流，合併門靜脈主乾或分支癌栓者，若腫瘤局限於半肝，且預期術中癌栓可完整切除或取凈，可考慮手術切除腫瘤並經門靜脈取栓，術後再結合TACE、門靜脈化療或其他全身治療措施。

近年來，虛擬肝臟能夠指導手術方案制定以提高手術安全性；3D生物列印同樣能夠指導手術方案的制定；ICG熒光影像融合技術準確定位術中腫瘤邊界。我國外科手術水準得到了跳躍式發展。

二

防治關鍵——轉移複發的早期診斷

薈萃23項研究發現，定期檢測組的早期肝癌診斷率遠遠高於非檢測組（分別為70.9%和29.9%），可見定期檢測提高了早期肝癌診斷率，早診早治成為提高療效的關鍵。

復旦大學中山醫院近50年來，50%以上長期生存者來自小肝癌切除，獲得10年以上生存率的患者中，59.7%的患者是小肝癌切除術後，小肝癌切除術後5年總生存期約80%。早期診斷肝癌路線圖：

目前有多種手段進行肝癌的診斷，隨著影像醫學的進步，已經可以發現小至0.5cm的腫瘤。除影像學外還有2種新的診斷方式：

基於7個血漿miRNA研究，建立肝癌診斷模型，準確率優於甲胎蛋白（88%vs60-70%），肝癌早期診斷miRNAs試劑盒已經獲得CFDA批準作為常規的肝癌診斷方法，miRNAs試劑盒聯合甲胎蛋白診斷率可達90%以上。

循環腫瘤細胞（CTC）分子分型平台，結合陰性富集+qRT-PCR，樣本庫驗證EpCAM聯合AFP診斷早期肝癌，敏感性可達70.8%，特異性達96.7%。CTC不僅可以診斷早期肝癌，還可以預測轉移複發情況指導手術方案及後續治療，動態評估手術療效。術前CTC≥2，複發轉移率70-80%，需擴大手術切除範圍。術後CTC數目預測肝外轉移風險，Cut-off Value CTC=3，ROC-AUC:0.795（敏感度為64.3%，特異性為94.8%），術後CTC≥3 EHM風險顯著高於CTC＜3。

三

防治策略——轉移複發的綜合處治

綜合處治不同於綜合治療，也不完全等同於多學科模式。綜合治療只是醫者給予患者多種治療，多種療法的綜合與序貫治療；多學科模式是綜合不同學科角度，給予患者最適合的診治。而綜合處治包括了醫者與病人兩方面的積極性，是指醫者給予患者綜合治療聯合患者強身預防的綜合措施。

1. 術後TACE隻對有殘癌風險者有效，殘癌風險是指單個腫瘤＞5cm、多個結節或腫瘤侵犯血管。TACE3年生存率59.2%

2. 干擾素 α 可減少複發延長生存。miR-26低表達與肝癌預後不良有關，但對干擾素治療反應較好。

3. 免疫檢查點抑製劑（CTAL-4抑製劑、PD-1/PD-L1抑製劑等）的療效值得期待，目前已有納武單抗（Nivolumab）被批準用於肝癌。免疫治療也有其先決條件，有效的癌症免疫治療需要好的全身免疫狀態，尤其適用於腫瘤負荷小如早期腫瘤的患者，減少腫瘤負荷聯合增強腫瘤免疫原性的綜合處治是提高免疫抑製劑療效的關鍵。

4. 迄今為止，索拉非尼仍然是唯一獲得批準治療晚期肝癌的分子靶向藥物。兩項大型國際多中心 III 期臨床試驗均充分證明了索拉非尼對於不同國家地區、不同肝病背景的晚期肝癌都具有一定的生存獲益。

因腫瘤的異質性，需強調綜合處治，癌症不是一種疾病，而是多種疾病不同患者各異，且隨著環境的變遷，繼續演變成複雜的相互影響的不同癌細胞，甚至不同癌細胞葯敏各異，腫瘤內鄰近的不同細胞對抗癌藥反應各異，這種遺傳多樣性是普遍穩定存在的。

肝癌是高度異質性腫瘤，存在個體異質性，太空異質性和時間異質性，肝癌異質性與治療效果緊密相關，肝癌的瘤內異質性，多個部位肝癌測序發現，＞50%的非共有突變，克服腫瘤異質性策略是靶向深度測序（1500X）以及腫瘤「液體活檢」。

41%患者有潛在用藥靶點，高於5%高頻突變基因僅約20個，靶向深度測序更適合臨床轉化。開發肝癌個體化診療基因檢測，應用基因測序目標序列捕獲技術來篩選肝癌特異性靶向基因突變。

例如患者，2015年1月ALPPS切除20cm巨大腫瘤；病理：肝細胞癌；行外顯子組測序，提示PTEN及β-catenin通路突變；予依維莫司+西樂葆治療，存活至今。

肝癌PDX模型可以精準藥物篩選，有效預測患者藥物療效，進行個體化治療、降低副作用。

例如朱某，男，55歲，反覆高熱半月余，就診發現肝右葉佔位，根治性切除手術後，病理為膽管細胞癌，建立PDX，對「GEMOX方案化療、XELOX方案化療、FOLFOX方案化療、阿帕替尼及索拉菲尼靶向治療」五種治療方法檢測，獲得PDX葯敏結果發現該患者可使用阿帕替尼或索拉菲尼，有效（TGI≥60%），且無顯著毒副作用。

5. 靶向治療的同時要注意基礎疾病的治療，合併有B肝病毒感染且複製活躍的肝癌患者，口服核苷(酸)類似物抗病毒治療非常重要。HBV-DNA大於2000IU/mL可使用阿德福韋抗B肝治療；HBV-DNA小於2000IU/mL可使用替比夫定抗B肝治療。

6. 中醫中藥治療能夠改善癥狀, 提高機體的抵抗力,減輕放化療不良反應, 提高生活品質。目前已批準了若乾種現代中藥製劑如槐耳顆粒、康萊特、華蟾素、欖香烯、肝復樂等用於治療肝癌。

7. 全身性乾預——適度運動。鍛煉雖然難以逆轉現有的癌症，但可以促進免疫系統對癌症發起攻擊，防止新腫瘤增大，並減緩現有腫瘤的增長速度。過去隻重視治療過程和臨終關懷，應加強癌症治療後的關注（康復），關注患者的社會心理支持，

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