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作者;王 剛
部門：佛山市第一人民醫院婦產科，廣東 佛山
本文來源：實用婦產科雜誌 2019 年 3 月第 35 卷第 3 期
在子宮頸癌的診治歷史上，2018年發生了兩件值得大家關注的事件。一是 2018 年 9 月 14 日至 16 日， 在日本京都國際婦科癌症學會( International Gyneco- logic Cancer Society，IGCS) 年會上，來自史丹佛大學的 Berek 教授詳細介紹了經修訂的2018年版國際婦產科聯盟( FIGO) 子宮頸癌分期標準，正文於 2018 年 12月 20 日發表於《國際婦產科雜誌》［1］，宣啟了子宮頸癌分期系統由臨床分期向手術病理分期轉變的新征程。另外，《新英格蘭醫學雜誌》於 2018 年 10 月 31 日在線發表了美國安德森癌症中心 Ｒamirez 等［2］和哈佛醫學院 Melamed 等［3］的兩項臨床研究，結果均發現接受微創路徑( 傳統腹腔鏡/ 機器人) 根治性子宮切除術的早期子宮頸癌患者，其無病生存率( DFS) 和總體生存率( OS) 均較開腹組低，同時呈現較高的複發率和死亡率。作為回應，美國國立綜合癌症網路( NCCN) 在公布《2019 NCCN 子宮頸癌臨床實踐指南( 第 1 版) 》之後僅僅 2 個月，又分別於 2018 年 10 月 12 日和 2018 年 12 月 17 日公布了第 2 版和第 3 版《2019 NCCN 子宮頸癌臨床實踐指南》［4］。
以上事件，不僅受到世界範圍內的廣泛關注，更引發國內婦科腫瘤醫生和學者的熱烈討論。據統計， 我國每年約有子宮頸癌新發病例 13 萬，佔世界子宮頸癌新發病例總數的28%。自 2001 年首次報導子宮頸癌腹腔鏡根治手術至今，國內絕大多數三甲醫院以 及部分二級醫院已能開展腹腔鏡子宮頸癌根治術。毫無疑問，FIGO 2018 年版子宮頸癌分期標準以及對於子宮頸癌微創手術治療效果的相關報導，均將對我 國子宮頸癌的臨床處置帶來廣泛而深遠的影響，而是 否會帶來子宮頸癌臨床處置原則的變化和調整? 腹腔鏡/ 機器人手術等微創外科技術能否繼續用於子宮頸癌的手術治療? 是目前大家最關心也是最迷茫的 2 個問題。
為協助大家對《2019 NCCN 子宮頸癌臨床實踐指南( 第 3 版) 》的理解和應用，並為逐步適應子宮頸癌新分期標準做好準備，我們結合最新指南和相關標準解讀，對新時期子宮頸癌臨床決策提出原則性建議，以資參考。
1 2019 年 NCCN 子宮頸癌各版指南的更新要點
1. 1相對於2018版而言，2019第1版NCCN子宮頸癌指南的更新重點在於對腹主動脈旁淋巴結處置方式的描述: ①ⅠA1 期伴淋巴脈管間隙浸潤( LVSI+) 和ⅠA2 期子宮頸癌，無論是否保留生育功能，均不再推薦腹主動脈旁淋巴結取樣。②ⅠB1 期及以上不需要保留生育功能的患者，腹主動脈旁淋巴結切除全部刪除了「取樣( sampling) 」字樣，意味著對有適應證的患者強調全面系統的淋巴結切除，而非取樣。各期子宮頸癌臨床處置流程詳見《2019 NCCN 子宮頸癌臨床實踐指南( 第 3 版) 》［4］。
1.2 相對於第 1 版而言，2019 第 2 版指南的更新重點包括兩個方面，一是對同期放化療中化療藥物選擇的描述: ①既往指南均強調順鉑是子宮頸癌同期放化療的首選藥物，相應的描述為「含順鉑的同期化療」，第 2 版指南則通篇將其改為「含鉑的同期化療」。②同期放化療的藥物選擇方面，既可以是鉑類單葯，也可以是鉑類+ 5 －氟尿嘧啶( 5 －Fu) 。其次是新增了病理學原則這一章節，對根治性子宮切除後的標本檢查和病理描述做了詳細規定，對於複發、進展和轉移的患者，應考慮 DNA 錯配修復( MMＲ) / 微衛星不穩定性( MSI) 及程序性細胞死亡蛋白-1 配體( PD-L1) 檢測。
1.3 相對於第 2 版而言，2019 第 3 版指南增加了對子宮頸癌手術路徑的評價，並強調在手術路徑選擇方面應充分告知和知情選擇。指南明確表示，開腹手術是根治性子宮切除術的標準和經典手術路徑，腹腔鏡和機器人等微創手術路徑受到了質疑和警示。指南要求，每一位接受手術治療的子宮頸癌患者都應該被仔細告知不同路徑手術治療的近期效果、遠期效果以及腫瘤學風險。
2 子宮頸癌分期標準的變革
2.1 2019 各版NCCN子宮頸癌指南仍然採用 FI-GO 2009分期標準［5］。該分期系統屬於臨床分期，以臨床檢查所見作為分期的主要依據，早期( ⅠA) 患者強調錐切病理作為診斷和分期的唯一標準。膀胱鏡和直腸、乙狀結腸鏡檢查及活檢病理是判斷 膀胱或直腸是否轉移的必備依據。影像學和手術病理學檢查( 如淋巴脈管間隙浸潤、淋巴結轉 移等) 不納入分期評估，但常常用於指導治療方案的設計。在確定臨床分期的過程中，強調需要兩個以上有經驗的醫生共同檢查和商議確定分期。當兩人意見不一致時，傾向於以相對更早的分期作為患者最終的臨床分期。
2. 2 子宮頸癌 FIGO 2018 分期標準［1］屬於手術病理分期系統，但考慮到各地區各部門的醫療條件和技術水準的差異，允許將臨床檢查和影像學檢查結果納入分期標準，並強調最後的分期必須註明所采 用的方法。相比於 2009 版分期系統，子宮頸癌 FI-GO 2018 分期系統主要包括以下幾點變化: ①ⅠA 期: 隻考慮腫瘤浸潤深度，間質浸潤＜3 mm 為ⅠA1 期; 間質浸潤≥ 3mm，但＜ 5mm 為Ⅰ A2 期。水準擴展範圍和淋巴脈管間隙浸潤均不改變分期。② ⅠB 期: 描述上仍然為肉眼可見病灶局限於子宮頸，或臨床前( 鏡下) 病灶＞ Ⅰ A2 期。但根據腫瘤最大徑線進一步細分: 浸潤深度≥5. 0mm 而最大徑線＜ 2. 0cm 的浸潤癌為ⅠB1，最大徑線≥2. 0cm而＜ 4. 0cm 的浸潤癌為 ⅠB2 期，最大徑線≥ 4. 0cm 的浸潤癌為ⅠB3 期，較 2009 版分期標準增加了ⅠB3 期。③ Ⅱ A 期: 與 2009 版標準基本一致， 但在ⅡA1 期和ⅡA2 期的分界點上有調整，病灶最大徑線 = 4. 0cm 時，由 2009 版的Ⅱ A1 期改為Ⅱ A2 期。④Ⅲ 期: 增加了Ⅲ C 期。無論腫瘤的大小與範圍，盆腔和( 或) 腹主動脈旁淋巴結受累被確定為ⅢC期，其中只是盆腔淋巴結轉移，定為Ⅲ C1 期; 腹主動脈旁淋巴結轉移( 無論有無盆腔淋巴結轉移) 定為ⅢC2 期。雖然強調病理學診斷是金標準，但腹膜後淋巴結轉移的診斷可以根據影像學檢 查結果做出，如為影像學檢查確定的分期，以 r 表示，如ⅢC1r 期; 如為手術病理學檢查所確定的分期，則以 p 表示，如ⅢC1p 期。
2.3 分期標準變革的意義 子宮頸癌 FIGO 2018 年分期標準剛剛頒布，其調整依據主要是回顧性的臨床預後資料和文獻證據。目前臨床上仍然以2009 版分期應用最廣，新分期系統對子宮頸癌臨床處置和診療決策的指導價值尚不明確。
3 治療前評估與檢查
子宮頸癌治療方法的選擇以臨床分期作為主要依據，但又必須綜合考慮病理學、影像學檢查結果以及患者身心狀況對於各種治療方法的耐受性和接受程度。方法是否得當直接關係到腫瘤治療效果和患者的獲益程度，我們必須重視和做好子宮頸癌患者首次治療前的評估。
3. 1 患者基本信息和治療意願的評估 包括年齡、生育狀況、全身狀況、治療意願、手術耐受性、職業、文化程度、社會關係、經濟狀況等。
3. 2 就治機構的醫療條件和技術水準評估 子宮頸癌患者應該集中在有資質和條件的三級綜合醫院、婦幼專科醫院或者腫瘤中心進行綜合診治。醫生團隊應該具備全面的腫瘤診治理論和紮實的手術技能，以及處理各種嚴重併發症和後遺症的能力和經驗。需要放射治療的患者應該轉診到有相應放療條件和經驗的機構。
3. 3 病理學會診 院外特別是下級醫院轉診的患者，建議常規病理會診。對於有爭議的病例，建議提請上級醫院或者專門的病理會診中心會診，必要時加做免疫組織化學檢查協助明確診斷。
3. 4 鏡下浸潤癌的診斷與評估 為避免治療不足或者過度治療，對於活檢診斷的鏡下微浸潤癌和可疑早期子宮頸癌，應該首選子宮頸錐切術，並通過連續切片病理學檢查準確判斷腫瘤浸潤深度和範圍，明確分期後再施以恰當的治療。子宮頸錐切以冷刀錐切 ( CKC) 作為首選，但環形電切術( LEEP) 更加簡單易行。無論何種方式的子宮頸錐切，都應該確保足夠的寬度和深度，標示清晰，並儘可能避免標本破碎。建議根據陰道鏡所見移行帶類型實施個體化的子宮頸錐切術，以提高手術的精準度，減少對子宮頸組織結構和功能的損傷。
常規檢查包括: 病史採集和體格檢查( H ＆ P) ; 全血計數(CBC) ，含血小板; 子宮頸活檢及病理會診; 必要時子宮頸診斷性錐切; 肝功能( LFT) 、腎功能檢測; 影像學檢查; 考慮人類免疫缺陷病毒( HIV) 檢測; 必要時麻醉下膀胱鏡或直腸鏡檢查( ≥ⅠB2) 。
3. 5 影像學檢查與評估 對於子宮頸癌而言，影像學檢查的目的主要有:
①局部腫瘤浸潤和擴散程度， 即腫瘤侵犯子宮頸間質的深度、腫瘤大小以及宮旁和陰道旁組織是否受侵及其程度，也包括子宮體及其附件的評估。首選盆腔增強磁共振檢查( MＲ) ，無MＲ條件或者存在禁忌時，可考慮經陰道和(或) 經直腸超聲協助評估。
②腹膜後淋巴結評估，包括盆腔 及腹主動脈旁淋巴結檢查。CT、MＲ、正電子發射計算機斷層顯像( PET-CT) 等在評估淋巴結轉移方面的效果相當，臨床上可以根據具體情況酌情選擇。
③遠處轉移評估重點包括腹部、胸部、頸部和腹股溝區域。早期子宮頸癌患者可酌情選擇檢查部位及方法，局部晚期和晚期患者則應該全面檢查和評估，首選全身 PET-CT 檢查，必要時增加盆腔 MＲ 以評估局部腫瘤情況。如無 PET-CT 檢查條件，可分別進行胸部、腹部、盆腔的 CT 檢查或選擇其他有針對性檢查組合。值得注意的是，在子宮頸癌 2018 年分期標準頒布之前，所有影像學檢查結果主要作為臨床指定治療方案的參考，並不改變分期，除非有病理學檢查結果的支持。
3. 6 內窺鏡檢查與評估 懷疑膀胱、直腸受侵犯的患者，須行膀胱鏡、腸鏡檢查，並在鏡下取得黏膜組織送病理檢查，以確診或排除黏膜受侵，明確分期。沒有條件的部門應轉有條件的醫院診治。
3. 7 其他檢查與評估 泌尿系造影或者超聲檢查， 可協助了解輸尿管有無梗阻以及輸尿管和腎盂積水 程度，是診斷ⅢB 期的重要依據，應常規檢查。高危型人乳頭瘤病毒(HＲ-HPV-DNA) 和血清鱗狀細胞抗原 (SCC) 檢測對於治療後病情監測有重要意義，有條件者建議常規檢查。
4 初始治療原則及臨床決策要點
子宮頸癌的初始治療，應當遵循規範化、個體化、人性化、微創化等「四化」原則。所謂規範化，就是要以臨床分期/ 評估為根本依據，遵循國際權威指南和規範，制定戰略性診療計劃; 所謂個體化，是在遵循規範化的前提下，綜合考慮患者年齡、意願、隨訪條件、軀體狀況、合併症情況、影像學檢查結果、病理學結果和社會經濟狀況等，制定適合於患者個體的，既能有效控制腫瘤，又能為患者所耐受和接受的治療方法。所謂人性化，是在保障腫瘤治療效果和患者生命健康安全的前提下，對有意願並符合特定條件的患者實施保留器官和保護功能的治療方法，實現患者獲益最大化的目的。所謂微創化，是在治療方法的制定和實施過程中，在保證腫瘤治療效果的前提下，盡一切可能減少對患者身心的創傷。需要特別指出的是，微創路徑的應用和微創治療效果並不總是相符合的。具體而言，子宮頸癌診治的臨床實踐中，應當遵循以下要點。
4. 1 手術和放射治療 手術治療主要適用於≤ⅡA 期的臨床早期患者，特別是需要保留和保護卵巢功能的較年輕患者。對於晚期( ≥ⅡB) 和局部晚期( ⅠB2和ⅡA2) 子宮頸癌患者，同期放化療應該作為首選。對於年齡較大、全身狀況較差、內外科合併症較多，或因其他原因不能很好耐受手術的患者，放療或者同期放化療應是明智之選，應該避免過度強調和提倡手術 治療的言論和做法。
4. 2 對同一患者應當儘可能減少治療方法的種類考慮到成本效益比以及各種治療方法的副損傷及其疊加效應，臨床上應該儘可能避免「放療±化療→手術→放療±化療」這種「三明治」式的治療模式。對於術前評估已經具備放療適應證的患者，應該首選同期放化療，而不是先手術，再補充術後放化療。
4. 3 客觀評價和合理選擇化學藥物治療 化療在子宮頸癌治療中越來越受到關注和重視，但其遠期獲益仍然存在較多爭議。臨床上主要適用於晚期子宮頸癌的同期放化療、術後補充治療、複發子宮頸癌以及晚期患者的姑息性治療。新輔助化療雖然能夠有效縮小腫瘤體積，易化手術操作，提高手術切凈率，但也可能延長治療周期，增加治療費用，甚至掩蓋真實病情，影響術後輔助治療的正確選擇，對於化療不敏感患者，還可能導致腫瘤在術前發生進展，延誤診治，臨床應用應該慎重。子宮頸癌的化學治療強調以鉑類為基礎，同期放化療時可以選擇含鉑單葯，也可以聯合使用 5－Fu。
4. 4 嚴格把握保留生育功能治療的適應證 保留生育功能治療僅限於ⅠB1 期以內的年輕患者，特別是腫瘤≤2 cm 者。小細胞神經內分泌癌、惡性腺瘤等組織學類型不適合保留生育功能。無論錐切還是子宮頸切除，均要求切緣陰性距離達 3 mm 以上。完成生育後是否切除子宮，應該由患者本人和醫生共同商議決定。但對於子宮頸細胞學反覆異常，或者高危型 HPV 持續陽性者，應該建議行筋膜外子宮切除。
4. 5 高度重視腹膜後淋巴結切除的必要性 腹膜後淋巴結切除是子宮頸癌手術治療的重要內容和組成部分。除ⅠA1 期且淋巴脈管間隙浸潤( LVSI，－) 的患者外，盆腔淋巴結系統性切除應該作為常規。腹主動脈旁淋巴結切除具有相當的難度和風險，ⅠA1 期 LV- SI( +) 以及ⅠA2 期子宮頸癌患者，由於腹主動脈旁淋巴結轉移率極低，一般不做常規切除。但對於具有腹主動脈旁淋巴結轉移高風險的患者，如腫瘤病灶大 ( ≥4 cm) 、分化差、子宮頸深肌層浸潤、特殊組織學類型腫瘤、已證實盆腔淋巴結有轉移者，以及影像學檢查懷疑腹主動脈旁淋巴結轉移者，應該常規切除( 系統切除而不是取樣) 腹主動脈旁淋巴結以證實或者排除淋巴結轉移，從而更好地指導臨床治療。對於子宮頸癌患者而言，腹主動脈旁淋巴結切除通常達腸系膜下動脈水準即可，即所謂低位腹主動脈旁淋巴結切除。即便是對於不適合於根治性手術的晚期子宮頸癌患者，通過腹膜外或者腹腔鏡下腹膜後淋巴結切除，證實淋巴結有無轉移，對於病情的準確評估和放療方案的選擇和制定都是大有裨益的，這種「分期」手術值得提倡。根據子宮頸癌 FIGO 2018 年標準，對所有ⅠB1 期及以上患者，盆腔及腹主動脈旁淋巴結切除都是應當考慮和可以接受的。
4. 6 正確分析和妥善處理前哨淋巴結( SLN) 檢測結果 SLN 檢測的主要目的是希望減小早期和淋巴結轉移低風險患者的淋巴結切除範圍，因此，SLN 檢測主要適用於腫瘤病灶≤2 cm 且術前和術中評估均未發現淋巴結增大和轉移證據的早期患者。對於有明確需要系統性淋巴結切除適應證的患者，並不適合SLN 檢測。由於受示蹤劑種類、劑量、注射方法、檢測方法等多種因素影響，對於顯影失敗和單區域顯影患者，建議行系統性淋巴結切除，以避免假陰性結果帶來的不利影響。另外，由於仍然缺乏快速且準確的術中判斷淋巴結是否存在轉移的有效手段，對冰凍病理結果也需慎重對待。
4. 7 合理選擇手術路徑 與傳統的開放式經腹手術相比，腹腔鏡或者機器人手術切除腹膜後淋巴結具有視野更清，切除更全，創傷更小等優勢，有條件且技術掌握熟練者可以將其作為首選的手術路徑。根治性子宮切除雖然也可以通過腹腔腔鏡手術、機器人手術、經陰道手術等微創路徑得以完成，但由於受設備限制和手術者技術等多種因素影響，手術質量和安全 性有時難以保障，特別是無瘤操作原則難以得到有效貫徹落實，臨床應用需要謹慎選擇。鑒於近期有隨機對照研究顯示，早期子宮頸癌患者經腹腔鏡手術和機器人輔助腹腔鏡手術治療的腫瘤結局較開腹手術差，術前應將不同手術路徑和方法的風險及益處客觀明確地告知患者。應避免盲目誇大腹腔鏡等微創技術的優點和誘導患者選擇。
4. 8 嚴格按標準實施手術 由於學習和接受培訓的異質性，廣大婦科醫生對於子宮頸癌相關手術的切除範圍 和標準，在理解和執行上都存在較大差異。一般來講，淋巴結切除應當全部切除同名動脈周圍 7. 0 ～ 10. 0 mm 範圍內的淋巴脂肪組織，而子宮切除的範圍則應根據2008 年提出的Q-M 子宮切除分型標準［6］來完成。
4. 9 重視和規範術後輔助治療 必須明確的是，手術只是子宮頸癌治療的一種方法和一個環節，術後及時、恰當的補充放療或者放化療，對於鞏固和加強手術治療效果，甚至彌補手術治療的不足，都具有舉足輕重的作用。子宮頸癌根治術後，淋巴結轉移( +) 、切緣陽性( +) 、宮旁轉移( +) 是補充放療或者同期放化療的絕對適應證。當淋巴結、切緣和宮旁均無轉移時，如果合併存在一些中高危因素即所謂 Sedlis 標準［7］，也是需要補充盆腔外照射。除遵循指南和規範的術後補充治療原則之外，還應該針對手術範圍是否足夠、無瘤原則是否保障，以及各種影響病理報告準確性和規範性的因素進行術後補充治療的個體化處理。
4. 10 重視和做好治療後隨訪監測 無論何種類型或期別，無論接受何種治療，子宮頸癌初始治療後均存在腫瘤複發和轉移的可能性，因而需要終身隨訪。定期和規範的隨訪監測有利於及時發現腫瘤轉移和複發，以便採取適宜的補救措施，提高總體療效並減少患者創傷。除嚴格按照規範和指南指定的時間、內容進行嚴密隨訪監測外，還應該重視隨訪期間的健康教育和生活指導［4］，以改善和提高患者的生活質量和健康水準。
5 結 語
子宮頸癌由高危型人乳頭瘤病毒( HＲ-HPV) 持續感染所致，是目前為數不多的病因明確和可防可治的女性生殖道惡性腫瘤之一。篩查技術的逐步完善和推廣應用，使越來越多的子宮頸癌前病變和早期浸潤癌得到及時診斷和治療，而 HPV 疫苗的研發成功和上市應用，有望最終消滅子宮頸癌。但我們也不得不清醒認識到，目前子宮頸癌在世界範圍內的發病率並未明顯降低，特別是在經濟欠發達地區，甚至出現發病率升高和年輕化兩種趨勢，早期診斷和妥善治療仍然是各地區臨床醫生的主要任務和面臨的巨大挑戰。在子宮頸癌的診斷、治療和管理方面，多年臨床實踐和經驗的歷史沉澱，已經形成了一套比較成熟的規範和指南。遵循指南、規範診療，無疑是治療效果的有力保障。在遵循規範和指南的前提下，實施個體化、人性化和微創化的臨床處置，有利於改善和提升患者的生命質量和健康水準。近三十餘年來，以腹腔鏡為代表的現代微創外科技術，已經在技術層面達到了與傳統開放式手術相當的水準，某些方面甚至更具優勢。但由於設備和器械的固有局限，導致無瘤操作原則在微創手術的實施過程中得不到很好地貫徹執行，加上術者理念和技術水準的差異化，導致手術質量和遠期療效參差不齊，良莠混雜，甚至明顯差於傳統的開放式手術。另一方面，化學治療在子宮頸癌中的應用目前備受關注，其作用甚至被過分誇大以致濫用化療的現象比比皆是。對此，我們應該予以高度重視。
使患者獲益，是腫瘤治療的初衷之所在，也是檢驗臨床乾預措施是否得當的終極標準。任何新技術、新藥物、新方案的嘗試和應用，都必須堅持以患者是否獲益更多作為唯一的檢驗標準。切不可陷入「為手術而手術，為化療而化療，為微創而微創」的誤區。我們應該鼓勵開展和參加更多設計嚴謹科學的臨床試驗。在獲得充分而確切的驗證之前，對於新技術的評價應該更加客觀，應用更加謹慎，並從理論和實踐等角度全面做好預防和應對措施，避免和減少對患者的傷害和不利。
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AUB講義丨圍排卵期出血診治詳解
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