滴血知療效：腫瘤治療與血液裡的神奇世界

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這個神秘的世界將對於腫瘤的預防、早期診斷、治療等起到重要的作用。

文丨目蕭

來源丨醫學界腫瘤頻道

說起血液檢測，大部分人想到的通常是血常規、血生化等這些基本的檢測，雖然這些檢測非常重要，但提供給我們的信息十分有限。事實上，在血液中隱藏著一個神奇的世界，在這個世界裡不僅有各種各樣的血細胞、營養成分、代謝產物，甚至還蘊含著基因信息。隨著科技的進步，我們開始逐漸的獲取並讀懂這些信息，為臨床的診療帶來了很大的便利。

循環腫瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA），顧名思義，就是在血液中找到的「裸露」的腫瘤DNA。ctDNA的來源至今沒有完全清楚，但通常認為與腫瘤細胞的壞死、凋亡以及外泌體的分泌有關。

在早期診斷中，由於ctDNA比影像可見的腫塊形成更早，對於腫瘤的早診早治的開展具有重要作用；同時與直接獲取腫瘤組織相比，ctDNA更易於獲得以及實時的監測；再者，由於腫瘤異質性的存在，腫瘤組織活檢往往不能代表整體腫瘤水準，但由於所有腫瘤細胞幾乎都會釋放腫瘤DNA，因而在某種程度上，ctDNA能代表腫瘤的整體特徵。並且，更重要的，循環腫瘤DNA為多種腫瘤的治療提供了重要的指導作用。

以乳腺癌為例，近來，CDK4/6抑製劑在雌激素受體（ER）陽性的乳腺癌治療中起到重要作用，然而，對於其遠期療效一直沒有合適的生物標記物可以預測。

在本研究中，通過基線期及C1D15時ctDNA檢測到的PIK3CA的相對改變，可以有效的對療效進行預測。如圖1a和c所示，PIK3CA相對改變的中位值及最佳界值對呱柏西利和氟維司群聯合治療的療效有很好的預測作用，而激素治療的常用生物預測標記物ESR1則沒有起到很好的預測作用。本研究為ctDNA對CDK4/6抑製劑呱柏西利聯合ER抑製劑氟維司群的治療預測作用提供了有力的證據，但由於病例數較少，對於臨床應用仍有一定距離。

圖1 PIK3CA及ESR1相對變化對接受CDK4/6抑製劑呱柏西利聯合ER抑製劑氟維司群治療的乳腺癌患者無進展生存期的預測作用

除了CDK4/6抑製劑， ctDNA在PARP抑製劑的療效預測中也有重要作用^[2]。BRCA突變的患者對鉑類及PARP抑製劑治療耐受的重要機制之一是BRCA的回復突變，也就是重新獲得了BRCA的蛋白及相應功能。

Lin等通過檢測接收PARP抑製劑rucaparib治療前的患者血漿中的ctDNA來獲得BRCA回復突變信息，該指標對於rucaparib療效具有極強的預測作用。

如圖2所示，不論是在所有BRCA突變卵巢癌患者中（圖2A），還是在鉑類耐受的BRCA突變卵巢癌患者中（圖2B），ctDNA檢測BRCA的回復突變對無進展生存期都有極強的作用。通過瀑布圖（圖2C），我們也可以清晰的看到這種明顯的預測作用。

圖2 通過ctDNA檢測BRCA回復突變對PARP抑製劑rucaparib在卵巢癌治療中療效的預測作用

進入到血液中的不僅僅是DNA，miRNA也同樣會被釋放到血液中並且可以被收集檢測到，循環miRNA能夠作為調控接收細胞特定信號通路的中介，同時在不同腫瘤中提供了許多有用的臨床信息。免疫治療是近年來腫瘤治療的熱點，在多種腫瘤中都獲得了非常好的療效，然而，只有一部分患者能夠從免疫治療中獲益，如何篩選出這部分可能受益的患者是免疫治療的關鍵。

近期，在Clinical Cancer Research中就有一項循環miRNA作為腫瘤治療預測因子的研究^[3]。Mattia Boeri等通過檢測24個miRNA的表達情況將肺癌患者分成不同miRNA特徵分類（MSC），同時檢測腫瘤中PD-L1的表達。結合MSC及PD-L1的表達，可以對接受免疫檢查點抑製劑治療的受試者療效進行良好的預測，其預測效能超過單純使用PD-L1表達。

圖3 miRNA特徵分類（MSC）與PD-L1聯合預測免疫治療療效

血液中除了可能有腫瘤細胞、循環DNA等，還有眾多的細胞因子。所謂細胞因子，是由免疫細胞（如單核、巨噬細胞、T細胞、B細胞、NK細胞等）和某些非免疫細胞（內皮細胞、表皮細胞、纖維母細胞等）經刺激而合成、分泌的一類具有廣泛生物學活性的小分子蛋白質。細胞因子一般通過結合相應受體調節細胞生長、分化和效應，調控免疫應答。

近年來火熱的免疫治療雖然在多種腫瘤中都取得了很好的療效，但是因為免疫治療而引起的免疫相關不良反應同樣不容忽視。不僅僅療效需要預測，如何能夠識別出免疫治療中可能遭受免疫相關不良反應的患者也是急需解決的問題。

近期的Clinical Cancer Research中一項研究則巧妙的從循環細胞因子入手，利用循環細胞因子來預測免疫相關不良反應^[4]。研究者在98名接受PD-1抑製劑單獨治療或PD-1聯合CTLA-4抑製劑治療的黑色素瘤患者中檢測了65中細胞因子的血漿水準的動態變化。在發生嚴重免疫相關不良反應的患者中有11種細胞因子的水準在治療前或治療早期就出現明顯的上升。研究者利用這11種細胞因子的表達水準構建了 CYTOX毒性評分並且該評分能夠 有效地對免疫相關不良反應進行預測（圖4）。

圖4 利用循環細胞因子構建的免疫相關不良反應預測模型

血液中除了血液細胞，還存在著一個十分神秘的世界，我們對這個世界的解讀也僅僅只有冰山一角，仍舊有非常多的信息存在於血液的神秘世界中。在腫瘤的研究中，我們逐漸的開始打開這個神秘的大門，發現了循環腫瘤細胞、循環腫瘤DNA、循環miRNA以及循環細胞因子等等內容。隨著我們的不斷深入研究以及對這些信息的合理解讀，這個神秘的世界將對於腫瘤的預防、早期診斷、治療等起到重要的作用。

參考文獻

[1]O』Leary B, Hrebien S, Morden J P, et al. Early circulating tumor DNA dynamics and clonal selection with palbociclib and fulvestrant for breast cancer[J]. Nature communications, 2018, 9(1): 896.

[2]Lin K K, Harrell M I, Oza A M, et al. BRCA reversion mutations in circulating tumor DNA predict primary and acquired resistance to the PARP inhibitor rucaparib in high-grade ovarian carcinoma[J]. Cancer discovery, 2019, 9(2): 210-219.

[3]Boeri M, Milione M, Proto C, et al. Circulating miRNAs and PD-L1 Tumor Expression Are Associated with Survival in Advanced NSCLC Patients Treated with Immunotherapy: a Prospective Study[J]. Clinical Cancer Research, 2019.

[4]Lim S Y, Lee J H, Gide T N, et al. Circulating Cytokines Predict Immune-Related Toxicity in Melanoma Patients Receiving Anti-PD-1–Based Immunotherapy[J]. Clinical Cancer Research, 2019, 25(5): 1557-1563.

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