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在研B肝兩種siRNA,描述作用機理,JNJ-3989/RG-6346均在2期研究_HBsAg_Dicerna_干擾

基因沉默療法(RNAi)被科學家開發至今,已經廣泛應用於新藥研究領域,通過RNA干擾(RNAi)來實現控制HBV複製。目前,全球基於RNAi的在研B肝新藥也比較多,例如RG-6346、AB-729、JNJ-3989、VIR-2218等等。今天我們就先介紹一下,箭頭公司的3989和諾和諾德子公司Dicerna的RG-6346。

在研B肝兩種siRNA,描述作用機理,JN-3989/RG-6346均在2期研究

一、RNA干擾原理

作用機理方面,RNAi可以直接地靶向HBV轉錄物,這種策略可能導致B肝病毒基因組降解。這種潛在新療法可能有助於調降血清HBVDNA水準。在多款在研RNAiB肝新藥的已公布臨床試驗數據可以看到,RNA干擾機制證明可以阻止B肝表面抗原(HBsAg)產生。

二、由2個siRNA組成的JNJ-3989(以往名ARO-HBV)

由於HBsAg在慢B肝患者免疫調節中的作用早已經被臨床工作者證明,因此,臨床工作者和非臨床工作者總體上認為,RNAi可以通過阻斷HBsAg的產生,進而幫助CHB恢復宿主免疫。箭頭製藥公司(Arrowhead Pharmaceuticals)與Janssen Pharmaceuticals合作開發的一款在研siRNA——JNJ-3989 (ARO-HBV)目前正在進行2期臨床試驗中。

3989的目標是沉默來自cccDNA和整合DNA的所有mRNA。3989是由兩個siRNA組成,每個siRNA都和一個三觸角 N-乙酰半乳糖胺簇 (GalNAc) 結合,以實現有效的肝髒遞送效果。在已經公布的一項2期臨床研究在健康志願者和CHB患者的安全性、耐受性和藥代動力學(PK)特徵,受試者使用3989 3個月後,慢B肝受試者的HBVDNA、HBVRNA、HBeAg、HBsAg以及HBcrAg均顯著下降!

在最近公布的一項2b期組合療法研究中(REEF-1),研究人員將這款在研小干擾RNA聯合了JNJ-6379(衣殼組裝調節劑,CAM)以及核苷類藥物(NA),結果表明,將RNAi+CAM+NA的長期三聯療法後,表現出良好的安全性和耐受性,並在JNJ-3989 200mg s.c. Q4W + NA組中觀察到對HBsAg最大調降幅度(試驗數據和結論來自:2021年美肝會)。

專注於運用核糖核酸干擾(RNAi)開發藥物的Dicerna公司成為諾和諾德子公司

三、RG-6346是GalNac偶聯的dsRNAi

RG-6346,是一款由生物製藥公司(Dicerna Pharmaceuticals)與羅氏公司(Roche)合作開發的RNAi候選藥物。2021年末,Dicerna公司被諾和諾德公司(Novo Nordisk)收購,成為諾和諾德的全資子公司。RG-6346是一款GalNac偶聯的dsRNAi,可誘導從cccDNA和整合的DNA上切割所有mRNA。

在一項在健康志願者和非肝硬化慢B肝患者中,研究人員評價了RG-6346的安全性和有效性。研究分為3個組,A組由30名健康志願者組成,其中20名服用0.1毫克/千克、1.5毫克/千克、3.0毫克/千克、6.0毫克/千克和12.0毫克/千克的RG-6346,另外10名服用安慰劑。B組由9名初治CHB組成,他們的HBVDNA > 2000 IU/mL、ALT≥ULN,9名中有6名接受了單次3毫克/千克的RG-6346,隨後在12周後添加NUC。

C組由18名經過NUC治療的CHB組成,他們的HBVDNA已經受到抑製。C組共有12名接受了4個月劑量的1.5 (n = 4)、3.0 (n = 4) 和 6.0 (n = 4) 毫克/千克。共有6名接受安慰劑。結果表明,B組中HBsAg 從基線平均下降 0.69 log,HBVDNA從基線時的7.20 IU/mL下降到治療第85天的5.98 IU/mL。C組中,分別在1.5毫克/千克、3毫克/千克和6毫克/千克劑量下,觀察到第112天的HBsAg 平均降低 1.39、1.80 和 1.83 log10 IU/mL。未見嚴重不良反應、劑量限制性毒性或停止治療(試驗數據和結論來自:Dicerna)。

來自:我國蘇州瑞博生物技術有限公司新藥研發管道,可見SR016正處於1期

四、我國科學家自主開發小干擾RNA正在1期

小番健康結語:在全球眾多在研B肝siRNA分子中,值得一提的是,有一款我國科學家自主研發的創新藥RBD1016(SR016)。目前,它正在1期臨床試驗中。siRNA的作用機制有別於核苷類藥物,它們在調降B肝表面抗原方面具有潛力。返回搜狐,查看更多

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