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靶向30種新生抗原的DNA腫瘤疫苗進入臨床,個性化定製癌症疫苗時代可期丨醫麥猛爆料

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2019年7月14日/醫麥客 eMedClub/---Inovio製藥公司的子公司Geneos Therapeutics於昨日宣布,該公司GT-EPIC平台的基於DNA的個性化新生抗原靶向疫苗進行了第一位癌症患者治療,該患者是一名間變性星形細胞瘤(一種晚期腦癌)患者 。該疫苗以30種抗原為靶點,包括所有27種腫瘤特異性新抗原和從該患者腫瘤中鑒定的3種腫瘤抗原。

在腫瘤發展過程中, 隨著腫瘤的發展而積累的突變和基因組變化可能會產生新生抗原(neoantigen),獨特存在於癌細胞中並且具有免疫原性。數據顯示,免疫系統可以識別這些突變蛋白與正常蛋白不同,是外來的,併產生新抗原靶向免疫反應。近年來,腫瘤免疫療法利用指導免疫系統識別和殺死腫瘤的機制,改變了某些類型惡性腫瘤的臨床治療。

然而,使用抗PD-1 /PD-L1分子(Keytruda、Opdivo、Tecentriq、Imfinzi、Bavencio)等免疫檢查點抑製劑的臨床研究表明,這些治療方法在突變較高的腫瘤中似乎效果更好,對於一些突變較低、產生新生抗原少的腫瘤,甚至表現出無效反應。

而越來越多的臨床證據有力地表明,開發腫瘤特異性新抗原靶向免疫療法是治療癌症的一種有吸引力的方法,這種癌症新抗原已經被認為是免疫介導治療癌症的重要靶點。

新生抗原癌症疫苗現狀

目前,預防性癌症疫苗僅對病毒相關的癌症有效,例如HPV誘導的宮頸癌。但在治療性癌症疫苗方面,Provenge(Sipuleucel-T)是迄今為止唯一獲得美國FDA批準的治療性癌症疫苗,但其治療攝護腺癌僅具有適度的臨床效果。與其他免疫療法相比,大多數癌症疫苗未能證明顯著的臨床療效。

幾十年來,科學家一直在積極推動癌症疫苗的研究,目前針對新生抗原癌症疫苗的臨床試驗已超過30項,多分布在歐洲和美國。

雖然已經有許多公司利用新型技術平台開發相關療法,但這種靶向腫瘤新生抗原的個性化疫苗在成為主流應之前仍存在巨大挑戰。主要體現在以下幾方面:

抗原選擇困難:

隨著基因組測序技術以及MHC表位資料庫和預測演算法的最新進展,現在鑒定和篩選個體患者的腫瘤新生抗原已成為可能。然而,這些預測演算法的可靠性仍然需要提高,測出來的幾萬個突變,到最後能用的預測的新生抗原只有兩位數,再到臨床上真正產生免疫反應的抗原可能只有幾個或者沒有。另外,大多數現有程序無法考慮影響免疫原性的每個因素,例如蛋白酶體的肽加工、MHC結合穩定性、遺傳插入缺失或融合等等。並且,可用於預測MHC II類限制性抗原肽的數據少之又少。

疫苗的製備與遞送

目前,許多方法已經被開發用於製備、配製和遞送不同的癌症疫苗,例如,基於全腫瘤細胞裂解物、核苷酸(mRNA/DNA)、蛋白質或肽的疫苗,樹突狀細胞(DC) 疫苗,病毒載體,生物材料輔助疫苗等。靶向新生抗原的癌症疫苗通常使用mRNA/DNA或合成長肽(SLP)。

然而從生產技術上而言,這類疫苗都需要在GMP條件下生產。尤其對於mRNA/DNA等小核酸療法,最大的難點就是遞送技術,雖然有一些科研部門做基因或者核酸的遞送研究,但是開發一種有效遞送這些亞部門疫苗以刺激強效抗腫瘤T細胞應答的一般方法並且正常產業化做這方面遞送的企業,真的非常稀缺。另外,這種高度個性化的免疫療法面臨的最大挑戰是製造周期長。從腫瘤分析到應用的總周轉時間為3至6個月(具體取決於目標腫瘤類型和使用的治療方式),人力成本相當巨大。

由此看來,這種靶向腫瘤新生抗原的個性化疫苗從抗原篩選到疫苗製備,再到疫苗遞送至人體,每個環節都存在著巨大的挑戰。並且其生產和治療成本相對來說都非常高昂。

通力合作,形成一條龍服務

Geneos Therapeutics公司的GT-EPIC平台是基於一個DNA疫苗平台,該DNA疫苗平台由Inovio獨家授權於Geneos。Inovio的專利技術平台,包含其特有的SynCon? DNA序列設計技術和CELLECTRA? DNA遞送技術,應用抗原測序和DNA傳遞來激活針對目標疾病的強大免疫反應,該技術僅在體內發揮作用,並已被證明能夠持續激活強大的、功能齊全的T細胞和抗體對目標癌症和病原體的反應。該平台已被Inovio製藥公司廣泛、安全地應用於多名患者的臨床治療。

另外,這次GT-EPIC平台的個性化腫瘤新抗原靶向疫苗,還結合了華盛頓大學專有的新抗原預測演算法pVAC-Seqa來識別目標新生抗原,這所大學是開發新生抗原靶向療法的先驅。Geneos及其在Wistar研究所的合作者最近在著名期刊《Cancer Immunology Research》上發表了臨床前的動物模型概念驗證數據,展示了Geneos平台的功能優勢。這位患者的治療由神經外科醫生Gavin Dunn博士和醫療腫瘤學家Tanner Johanns博士牽頭, Johanns表示,「我們被Geneos平台的速度和多功能性所吸引,以及它的安全記錄和以往人類癌症和傳染病研究的臨床免疫原性數據。」

GT-EPIC平台專有的免疫治療設計、製造和治療過程:

  • 1、腫瘤基因組測序,確定1-1000以上的突變

  • 2、為每個患者選擇合適的突變序列後,合成新生抗原DNA序列,並將這些DNA序列插入一個專有的DNA質粒。多個新生抗原DNA序列可以插入到一個質粒中,多個DNA質粒可以結合到一個患者特定的配方中,使Geneos能夠同時提供1-100個以上的新抗原。

  • 3、cGMP條件下使用專利製造工藝製造患者特異性新抗原編碼DNA質粒,GT-EPIC平台可以在2周內將新抗原序列轉化為新生抗原產品。

  • 4、根據目標疾病,病人狀況,劑量,方案制定免疫療法治療策略,通過一個專有的基於體內電穿孔(EP)的給葯系統(Inovio的CELLECTRA? DNA 遞送技術)將患者特定的製劑注射到患者體內。

Geneos平台的獨特之處在於,他們沒有創建或製造免疫原,然後將其植入人體,誘導所需的免疫反應。而是創造了一個DNA片段,它為多個目標新生抗原編碼,並將DNA放入身體的細胞中(在專有的電穿孔系統的幫助下),允許身體自身的細胞機制產生所需的新抗原。這種方法的目的是使身體能夠創造新抗原免疫原,能夠誘導對癌症的強大的、多方面的免疫反應,類似於身體產生的免疫反應,以對抗其他病毒或細菌疾病。Geneos還具備兩項關鍵優勢,能夠在單一配方中靶向數量空前的新生抗原,以及快速的生產周轉時間。

結 語

我們有理由期待Geneos此次人體試驗或將帶來好消息,同時也期待靶向腫瘤特異性新抗原的個性化免疫療法走進臨床,為癌症患者帶來個性化治療的那一天。

參考出處:

醫麥猛爆料

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