1/3的人攜帶致癌突變，但基因突變用於癌症早篩局限大

生命是不停向前奔騰的河流，從不停滯。在歲月的長河中，一成不變的，唯有變化。

生命從變化中來，在變化中成長繁盛，同樣也因為變化而死亡消失。在漫長的時間刻度中，變化是一種福祉，造就了如今的你我，但如果將時間的刻度尺定格在一生，那麽變化帶來的可能是腫瘤、癌症，甚至是死亡。

突變從何而來，何時發生？人的一生是否可以免於突變的侵襲？是否所有的突變都是非善即惡？某些突變裡是否暗含死亡的訊息？

（來源：Science Photo Library）

為了解開這層層謎團，近日，由美國哈佛大學-麻省理工學院 Broad 研究院（Broad Institute of MIT and Harvard）Gad Getz 教授帶領的研究團隊，通過對來自 GTEx 項目 6700 個樣本的 RNA 測序信息進行分析，發現體細胞突變廣泛存在於個體中。其中多達95%的個體至少有一處組織存在體細胞突變， 33%的個體甚至攜帶有癌症相關突變！

看似健康無恙的器官組織，卻處處暗藏殺機。此次研究的樣本來自約 500 個個體的 29 個不同健康組織，這也是迄今為止規模最大的同類型研究。研究同時發現，與環境互動較多、增殖速率較快的皮膚、食道、肺髒更容易產生體細胞突變。

從同一個細胞而來，本來應該擁有完全相同的遺傳信息，但最後卻都有了各自的模樣。

“我們現在意識到人體其實是嵌合體，我們身體中的大量細胞本身就攜帶癌症突變”，英國維康桑格研究所的遺傳學家 Iñigo Martincorena 對此表示，“這些突變是癌症的種子。” 而這可能也是遺傳漂變的原因之一，研究論文發表在近期的Science雜誌上。

平靜下的暗流湧動

從一顆受精卵，成長髮育成為一個完整個體，生命的每時每刻都伴隨著遺傳信息的複製，與細胞的增殖、分裂。生命“程序”的運行堪稱精準，但絕非萬無一失。

這些錯誤有的來自於縱橫諜海的過程中，有的則是因為環境因素誘導的突變。突變逐漸積累，最終形成具有遺傳學差異的組織嵌合體。

在以往的研究中，研究者通常對特定組織或細胞的基因組進行 DNA 測序，而在此項研究中，研究團隊另辟蹊徑。在行使生命功能時，細胞以 DNA 作為模板，轉錄並剪切成為成熟的 RNA 序列，因此，DNA 的突變可能會反映在 RNA 中。

圖丨 體細胞突變廣泛存在於健康組織中 （來源：Science）

因此，Gad Getz 教授帶領團隊對 GTEx（Genotype-Tissue Expression）項目中的 RNA 測序數據進行分析，通過 RNA-Mutect 工具降低假陽性，識別突變，找到癌症發生的蛛絲馬跡。GTEx 項目中收集有大量不同類型正常健康組織的數據，樣本捐獻者均死於癌症以外的其它原因。

通過對來自近 500 個個體、29 種健康組織細胞的 6700 個樣品數據分析發現，遺傳嵌合現象廣泛存在於健康組織中，95%的個體至少一處組織存在突變。相比之下，與外部環境接觸更多的皮膚、食道、肺部均存在較高的突變可能，而年齡、細胞增殖速率同樣與體細胞突變水準存在正相關關係。

癌症的種子

同時，分析發現，33% 的個體都攜帶至少一種癌症相關突變，其中皮膚、食道、腎上腺等組織尤其突出。而TP53與NOTCH1則是出現頻率最高的癌症相關基因，這一結果與之前的相關研究一致。

而暴露於陽光的皮膚、食道、肺恰恰也是與外界環境存在最多互動的器官之一，“外敵”當前，它們首當其衝，承擔更多的突變負擔也可以理解。

（來源：lightsource/Depositphotos）

皮膚，作為身體的第一道屏障，無時無刻不在與各種誘變劑“親密接觸”，而其中最直接的一種就是紫外線。皮膚癌，作為最常見的癌症，佔全球癌症總數的 40% 左右。常見的 3 種為基底細胞癌、鱗狀細胞癌和黑色素瘤，超過 9 成的皮膚癌案例是由於暴露於太陽光紫外線。

病從口入是一句老話，但從現代醫學的角度看也不無道理。與食物接觸，同時也有更快的細胞更迭，每一次增殖和分裂，都增加了突變的可能。

食道癌，顧名思義，即為發生在食道的癌症，以鱗狀細胞癌與腺癌最為常見。其中鱗狀細胞癌的主要誘因為飲酒、吸煙、熱飲、嚼檳榔等不良飲食習慣，多盛行於發展中國家；而腺癌則多由於吸煙、肥胖及胃食道逆流所引起，多發生於發達國家。

2012 年，食管癌在全球癌症發生率中位列第八，每年約有 40 萬人因此死亡，且死亡人數逐年攀升。根據世界衛生組織的數據，食管癌的發生率在各國間有巨大差異，全球有一半的患者都集中在中國。

（來源：kon Images/Science Source）

肺，同樣是一種備受侵襲的器官，最常見的原發性惡性腫瘤屬於上皮癌，可粗分為小細胞癌（SCLC）和非小細胞癌（NSCLC）。85% 肺癌患者患病的原因為長期吸煙，2012 年，全球約 160 萬人因此死亡。

正常細胞也會釋放“煙霧彈”

但事實上，並非是每種突變都會導致癌症或者死亡，甚至可以說，大多數的體細胞突變都無關痛癢。

“我們現在能看到的是一些最早期的癌前改變，這些改變後續會積累更多突變。”加拿大不列顛哥倫比亞癌症研究所的癌症基因組學研究人員 Erin Pleasance 說，“最終，其中的一小部分突變可能會發展為癌症。”

而這又為區分癌症“真凶”增加了難度，實際上，正常細胞同樣會釋放癌症相關突變的 DNA 片段進入血液中，這將會使通過液體活檢進行的癌症早篩變得更加艱難。

液體活檢，是指通過非侵入式的生物樣本及時獲得腫瘤細胞或組織生物信息的技術，其中樣品來源包括尿液、唾液、血液等，利用高通量測序技術，獲取目的內容的基因組信息。目前四種主要腫瘤來源的生物標誌物分別是循環腫瘤細胞（cycle tumor cell , CTC）、循環腫瘤 DNA（cycle tumor DNA , ctDNA）、外泌體和循環 RNA。

2015 年，液體活檢中的血液檢測技術被《麻省理工科技評論》評選為年度“10 大突破性技術”之一。2017 年，該技術入選世界經濟論壇“2017 年度全球十大新興技術榜單”。

圖丨液體活檢示意圖 （來源：inivata）

正常的體細胞突變體同樣會釋放癌症相關突變的 DNA 片段進入血液中，而這無異於是煙霧彈。

美國約翰·霍普金斯醫學院的應用數學家 Cristian Tomasetti 說，研究人員現在需要找到方法來區分哪些細胞會變成腫瘤，哪些是“正常”細胞。這對於提高癌症早期篩查具有至關重要的作用。

魚龍混雜，作為具有不同基因組的嵌合體，這將成為一種新的認知常態。

值得一提的是，由於本次研究的對象為 RNA 而非 DNA，因此並非所有的 DNA 突變都會在 RNA 序列中表現出來。而且，GTEx 項目所用樣本相對較大，具有獨特基因組的小型細胞簇的 DNA 特徵可能會被數量更大的其他細胞所掩蓋。

腫瘤與癌症的產生並非一朝一夕，因而相比於治療，防患於未然，扼殺於萌芽之中永遠是更優解。儘管目前的檢測手段並非那麽精確，但定期檢查，仍舊是性價比最高的健康投資。

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