揭開何首烏肝損傷之謎——我國科學家在中藥安全性研究領域取得重要突破

日前，解放軍第五醫學中心/全軍中醫藥研究所肖小河研究員/王伽伯副研究員團隊與中南大學湘雅醫院臨床藥理研究所周宏灝院士/歐陽冬生教授團隊合作，首次發現何首烏誘發特異質肝損傷的易感基因HLA-B*35:01，證實了何首烏肝損傷與機體因素特別是免疫相關遺傳差異有關。研究成果「HLA-B*35:01 Allele is a Potential Biomarker for Predicting Polygonum multiflorum-induced Liver Injury in Humans」發表在國際肝病頂級期刊《Hepatology》雜誌。

這一發現表明，何首烏僅對極少數特定人群有肝損傷風險，但對絕大對數人群是安全的，這為科學製訂何首烏及其相關製劑肝損傷風險綜合防控對策奠定了堅實的理論基礎，推動中醫藥安全用藥進入精準醫學時代。該項成果是我國科學家在中藥安全性研究領域取得的一項重大突破。

近年來，以肝損傷為代表的中藥安全性問題和事件頻仍發生，不僅影響了人們的安全用藥，而且給中醫藥事業及其國際化發展帶來不利影響。其中何首烏是千百年來廣泛應用且認為「無毒」的補益類中藥，但近年來其肝損傷事件頻發，引起了國內外的廣泛關注。

全軍中醫藥研究所肖小河研究員/王伽伯副研究員領銜的科研團隊，依託解放軍總醫院第五醫學中心豐富的肝病臨床病例和生物標本資源，採用首創的葯源性肝損傷因果關係評價「整合證據鏈法」，精準辨識並特別設計了何首烏肝損傷前瞻性隊列和其他藥物導致肝損傷病例作為驗證樣本，與湘雅醫院周宏灝院士/歐陽冬生教授團隊合作，採用藥物基因組學等手段，在中藥肝損傷易感人群遺傳背景研究方面取得重要突破，首次發現HLA-B*35:01等位基因是何首烏肝損傷發生的特異性生物標誌物，揭示了何首烏肝損傷發生與機體遺傳背景之間的關係。

表1. 病例對照研究中HLA-B*35:01的相關性檢驗結果

表2. 使用HLA-B*35:01篩查何首烏相關DILI

此前，全軍中醫藥研究所肖小河/王伽伯團隊結合回顧性和前瞻性病例分析及實驗研究，研究證實了何首烏在極少數人群可產生免疫特異質肝損傷，免疫異常活化或自身免疫性疾病中醫辨證屬陰虛火旺且MCP-1、VEGF、TNF-α等免疫炎症因子高表達為何首烏肝損傷易感人群的主要特徵。進一步研究發現了順式-二苯乙烯苷和大黃素-8-O-β-D-葡萄糖苷為何首烏免疫特異質肝損傷的主要風險物質，具有免疫促進作用的反式-二苯乙烯苷成分可進一步協同加劇肝損傷程度。為此，首次提出了何首烏免疫特異質肝損傷「三因致毒」機制假說（亦稱「柴-油-火星子」學說），科學闡釋了機體免疫活化狀態、何首烏免疫促進物質和肝損傷風險物質協同誘發何首烏免疫特異質肝損傷的生物學機制。

上述研究成果多角度證實了個體易感性是導致何首烏肝損傷的關鍵風險因素，科學地破解了何首烏肝損傷之謎，也清晰地表明並非何首烏不安全，而是對極少數特異質人群有肝損傷的風險，這為科學合理製訂何首烏及其相關製劑肝損傷風險綜合防控對策奠定了堅實的理論基礎。這一研究模式和機制假說還成功用於指導補骨脂、淫羊藿等系列傳統認為「無毒」中藥安全性風險認知與防控。

目前研究團隊將進一步研究HLA-B*35:01等位基因的功能，闡明何首烏肝損傷的分子遺傳機制，研製相關檢測試劑盒。研究團隊還提醒公眾，不要自行購買和使用何首烏，應在醫生指導下根據疾病需要，合理使用何首烏及相關產品。

近年來，依託全軍中醫藥研究所臨床和科研雙向轉化醫學平台，肖小河/王伽伯團隊還建成了系統規範的葯源性肝損傷「診-治-防」一體化研究技術體系，在國際上首創葯源性肝損傷因果關係評價「整合證據鏈法」，領銜製訂了中華中醫藥學會團體標準《中草藥相關肝損傷臨床診療指南》和國家藥品監督管理局《中藥葯源性肝損傷臨床評價技術指導原則》，並在國內外推廣。這些研究成果將有力推動中藥安全性風險管理從過去被動應對向主動防控轉變，為中藥安全合理使用以及中藥產業健康發展、中醫藥國際化發展等發揮重要的「保駕護航」作用。