妊娠對慢性HBV感染自然史的影響

陳雨欣， 黃睿， 吳超

南京大學醫學院附屬鼓樓醫院

慢性HBV感染是嚴重的公共衛生問題。儘管積極的疫苗接種，我國HBsAg的攜帶率明顯下降，但我國HBsAg攜帶率仍高達6.1%，而在孕婦的HBsAg攜帶率也高達6.0%~7.8%。妊娠是一個特殊的生理過程，母體的免疫狀態會發生較大的變化，特別是細胞介導的免疫反應受到限制，從而讓母體對胎兒產生免疫耐受，進而可能會對HBV感染的自然史產生影響。現就妊娠對HBV感染自然史影響方面的研究進展進行綜述。

1 妊娠期內母體變化對抗HBV免疫反應的影響

妊娠期母體會發生一系列生理的改變，進而影響HBV在婦女體內的感染自然史。儘管胎兒抗原對母親的免疫系統是同種異體，胎盤滋養層細胞可以在懷孕期間通過調節主要組織相容性複合物（MHC）或輔助性T淋巴細胞（Th）1 / Th2平衡，分泌各種細胞因子和激素，來維持孕婦處於免疫抑製狀態從而介導對胎兒的免疫耐受。

1.1 妊娠期母體的免疫抑製現象

為了保證正常妊娠，母體內免疫系統處於抑製狀態，可能進一步促進慢性乙型肝炎患者體內HBV的複製。首先，Th1/Th2平衡是保障正常妊娠得以維持的必備條件，正常妊娠時Th2型免疫佔優勢，Th1型免疫受抑製，防止Th1型細胞因子對絨毛膜細胞和胎兒的攻擊。其次，具有負性免疫調節作用的調節性T淋巴細胞(Treg)比例增加。Treg細胞能介導對胎兒的免疫耐受，但其抵抗HBV複製的能力減弱。另外，在妊娠期，滋養層細胞中MHC-Ⅰ和MHC-Ⅱ分子的表達缺失，而人白細胞抗原G的表達增加，進而抑製自然殺傷細胞和T淋巴細胞的活性。滋養層細胞分泌的吲哚胺2,3-雙加氧酶也可通過降解色氨酸來抑製T淋巴細胞的增殖。同時，孕婦體內腎上腺皮質激素、孕酮和雌激素急劇增加。一方面，這些具有免疫抑製作用的激素有可能促進病毒在體內複製。不少研究報導妊娠過程可能重新激活潛伏性病毒感染，如巨細胞病毒、多瘤病毒和人乳頭瘤病毒；同時HCV載量也會在妊娠期增加。另一方面，小鼠試驗發現雌激素能抑製無胸腺雄性小鼠體內HBV的複製，這提示體內性激素的改變可能會進一步調控肝臟代謝、分泌等系統功能，影響HBV複製。然而，當妊娠結束後，這些激素在體內的水準也能在短期內恢復至正常水準。

1.2 妊娠對慢性HBV感染者體內病毒複製的影響

Nguyen教授等領導的研究小組動態觀察了18例有基線資料的慢性HBV感染孕婦妊娠過程中HBV DNA的變化，該研究發現44%的患者出現了HBV DNA載量的增高。隨後，該團隊又開展了多中心回顧性研究發現，9%(8/90)的患者妊娠期晚期HBV DNA增加高達2 log IU/ml；而4%的產後婦女HBV DNA也上升。但是，另一些大樣本的研究卻得出了不一樣的結論。來自中國的一項研究觀察了371例HBsAg陽性的孕婦在妊娠期及分娩後HBV DNA、HBsAg及HBeAg水準的動態變化，發現HBV DNA、HBsAg和HBeAg水準在妊娠期或分娩時及產後7~12個月之間沒有明顯的變化。對於其中的147例HBeAg陽性女性隨訪至產後7~12個月，發現HBV DNA、HBsAg和HBeAg水準在懷孕期間和產後期間也均無明顯變化。該研究表明妊娠對HBV複製幾乎沒有影響。隨後，該團隊比較了HBV感染者未妊娠、妊娠期間及產後HBV DNA及HBsAg、HBeAg水準，發現這些病毒標記物均無明顯變化。這些證據提示，妊娠對HBV複製水準和體內抗原表達可能並沒有明顯影響。因此，妊娠對慢性HBV感染者病毒複製的影響尚存爭議，仍需要進一步研究證實。

1.3 妊娠對HBeAg陽性患者血清學轉換的影響

妊娠可能有助於HBeAg陽性患者清除HBeAg。早在30年前，來自台灣的研究顯示，HBeAg陽性的孕婦在分娩1年內16.6%可自發清除HBeAg或發生血清學轉換。而同時觀察的HBeAg陽性的非懷孕婦女在隨訪1年中並沒有出現HBeAg清除。隨後類似的研究也發現，12.5%HBeAg陽性的孕婦在產後1年內獲得HBeAg清除，較非孕婦人群的HBeAg清除率高。另外，儘管33.3%的HBeAg陽性孕婦沒有發生HBeAg血清學轉換，但血清HBeAg滴度或HBV DNA水準出現顯著性下降。統計學分析發現，妊娠時母親的年齡、胎次和核心啟動子突變與發生HBeAg血清學轉換沒有關係；如果妊娠時母親具有較低的HBeAg或HBV DNA水準， 產後則更容易出現HBeAg清除，這可能和懷孕期間的激素水準有關。在懷孕期間，母體血清皮質醇與妊娠平行逐漸增加，足月和分娩時達到峰值，高達非妊娠婦女的3倍。然而皮質醇具有明顯的免疫抑製作用，特別是抑製HBV特異性T淋巴細胞免疫反應。在妊娠晚期，皮質醇的血清水準在活性上與服用治療用的潑尼松龍水準相當。在某種程度上，分娩後皮質醇水準的迅速降低類似於類固醇戒斷療法。這可能是HBeAg陽性的孕婦在產後1年內HBeAg清除率較高的原因。然而，探討HBeAg陽性的孕婦在妊娠及產後HBeAg清除率的臨床研究比較有限，僅有的兩個臨床研究所納入患者例數也較少。妊娠結束後機體內皮質醇水準的急劇下降是否直接導致HBeAg陽性的孕婦表現出來的高HBeAg清除率也待進一步證實。

2 妊娠對慢性HBV感染者疾病進程的影響

妊娠期母體發生一系列的生理變化，特別是不同孕期體內激素水準的變化，可以通過激素本身代謝水準的增加造成或加重肝臟的代謝負擔，進而影響肝功能，同時，也可以通過原本感染的HBV複製狀態改變進而引起免疫狀態的變化，造成肝損傷。

2.1 妊娠期慢性HBV感染者肝功能的變化

2009年，美國Nguyen教授等領導的研究小組觀察了18例慢性HBV感染孕婦妊娠過程中ALT水準的變化，發現59%的患者妊娠過程中出現了ALT水準的增高，而其餘41%的患者ALT水準則沒有明顯的增高。但是由於妊娠期間，有小部分非HBV感染的婦女會出現妊娠期特有性肝病，ALT也會增加。然而該研究並未設置對照。因此，尚不清楚妊娠是否會使慢性HBV感染者ALT水準增高。該團隊隨後的多中心的回顧性研究跟蹤觀察了113例慢性HBV感染孕婦妊娠期間ALT水準的變化，發現僅有6% (7/112)的孕婦妊娠期間發現了ALT的明顯增高（99~2522 U/L），而產後的前3個月10%的孕婦出現ALT的上升。而年齡、HBeAg、HBV DNA基線、ALT基線等並不能幫助預測孕期ALT的升高。另一項來自新加坡的研究對35例慢性HBV感染孕婦在妊娠期間ALT水準進行了觀察，同期也動態監測了140例未妊娠的慢性HBV感染婦女的ALT水準。34.6%的妊娠婦女出現ALT水準的增高，而未妊娠婦女作為對照組，有24.6%出現ALT水準升高，兩組間無明顯差異；HBeAg陽性的孕婦ALT水準較HBeAg陰性的孕婦增高，但是與未妊娠的慢性HBV感染婦女之間均無明顯差異。在另一項長達8年的隨訪研究發現，31位HBeAg陽性孕婦在分娩6個月內，有45%ALT水準升高達3倍以上；即使在妊娠後期使用抗病毒藥物，62％的患者出現了ALT水準的升高。國內也有類似報導，分娩後免疫耐受期HBeAg陽性、且HBV DNA載量≥106 拷貝/ml的妊娠婦女產後ALT升高的發生率為32.6%～36%，與孕期是否服用替比夫定或產後停葯無顯著相關性。值得注意的是，當HBV DNA病毒載量下降伴隨ALT升高，更可能反映機體免疫功能的增強，提示進入了免疫清除期。

2.2 妊娠對慢性乙型肝炎患者肝臟疾病進程的影響

感染HBV的孕婦在妊娠期間通常沒有肝病惡化。但有個別研究報導慢性HBV感染的孕婦可能會出現肝臟疾病加重的風險。在一項長達8年的對HBeAg陽性孕婦的隨訪研究中，研究者發現45%的患者在妊娠後肝臟疾病活動顯著增加，其定義為分娩後6個月內ALT的3倍增加；13.7%的HBeAg陽性患者在妊娠晚期出現了較為嚴重的肝衰竭，表現為嚴重黃疸、易昏厥、肝性腦病、凝血功能障礙、低血糖等，妊娠結束後肝功能均得到恢復。在妊娠最後3個月使用拉米夫定的患者中，62％的患者依然出現了肝臟炎症的活動發作，且HBV DNA、ALT水準、HBeAg狀態無法預測妊娠期肝臟炎症的加重。因此認為，妊娠後肝臟炎症發生率明顯增加可能是由於分娩後免疫系統的重新激活。來自國內的案例曾報導1位長達10年乙型肝炎病史的孕婦，HBsAg、HBeAg和抗HBc均為陽性。在妊娠38周因重度黃疸住院，診斷為妊娠期爆發性肝衰竭，表現為嚴重的肝功能不全伴凝血功能障礙、肝性腦病和肝腎綜合征。來自德國的報導也發現急性HBV感染的孕婦出現黃疸和膽汁淤積等臨床癥狀，隨後診斷為典型的爆發性肝衰竭，使用抗病毒藥物後臨床癥狀好轉。

2.3 妊娠期乙型肝炎對妊娠結局的不良影響

總體而言，目前沒有證據顯示妊娠期乙型肝炎對整個妊娠有顯著的不良影響。妊娠期乙型肝炎可能和妊娠期糖尿病、產前出血、早產、低Apgar評分有關，但不會增加母嬰的死亡風險。個別案例曾報導，妊娠合併慢性乙型肝炎在妊娠晚期出現爆發性肝衰竭，表現為嚴重的肝功能不全伴凝血功能障礙。一項早期研究比較了824位HBsAg陽性的孕婦和6281位HBsAg陰性的孕婦的妊娠結局，發現在早產、出生體質量、新生兒黃疸、先天性異常和圍產期死亡等方面均沒有差別。然而，最近的一項研究發現，HBsAg攜帶者發生妊娠期糖尿病和產前出血的風險較高，但和早產、胎兒腦室出血、先兆子癇或胎膜早破等無關。

3 妊娠期抗HBV治療

慢性乙型肝炎攜帶的孕婦通常較為年輕，大部分處於免疫耐受期，並不需要接受抗病毒治療。然而，為了進一步提高HBV母嬰阻斷率，近期國內外乙型肝炎防治指南推薦高水準HBV DNA的孕婦可應用核苷（酸）類似物，以降低母嬰阻斷失敗的風險。臨床上越來越多的孕婦開始在妊娠中後期開展抗病毒治療。然而，最佳抗病毒治療時機和最適宜的停葯時間尚無統一。

3.1 妊娠期乙型肝炎的抗病毒治療時機

多項研究表明，母親HBV DNA高載量是發生HBV母嬰垂直傳播的獨立危險因素。僅通過標準主動免疫不能完全阻斷母嬰傳播。因此，針對高病毒載量的HBeAg陽性孕婦，主動免疫聯合核苷（酸）類似物抗病毒治療，可降低母親產前HBV DNA水準，提高母嬰阻斷成功率。目前針對最佳抗病毒治療的時間尚存爭議。有研究指出，儘早使用抗病毒藥物能降低HBV DNA水準，能獲得最佳母嬰阻斷效果。但其他研究提示，在妊娠中晚期抗病毒就能成功阻斷母嬰傳播。最新《中國慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)》中指出對於妊娠中後期、HBV DNA載量＞2×106 IU/ml的婦女，可在妊娠中晚期即第24～28周應用核苷（酸）類似物如替諾福韋酯或替比夫定，以預防HBV母嬰傳播。

3.2 妊娠期抗病毒治療分娩後停葯時機

目前對於在妊娠期進行抗病毒治療、分娩後停葯的時機選擇尚存爭議。歐洲肝病學會和美國肝病學會建議產後12周停葯，但中國《慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)》和《乙型肝炎母嬰阻斷臨床管理流程》建議分娩後可立即停葯。來自澳大利亞的研究小組報導，孕期抗病毒治療的孕婦在產後繼續治療並不沒有減少產後ALT異常的發生。國內研究也發現孕期肝功能正常的HBV高載量孕婦抗病毒治療產後6周停葯和分娩後立即停葯，產後ALT異常的發生率無明顯差異。新近國內一項回顧性研究也證實，對於慢性HBV感染高病毒載量孕婦，孕期出於母嬰阻斷而抗病毒治療，分娩後立即停葯並沒有增加肝功能異常的風險；即使產後出現肝功能異常的母親也預後良好。因此，產後延長抗病毒治療的時間可能並不會影響臨床預後。

3.3 母乳餵養對圍產期HBV傳播的影響

母乳餵養尚未被確定為圍產期HBV傳播的危險因素。儘管乙型肝炎的母親母乳中存在HBsAg、HBeAg和HBV DNA，即使沒有免疫接種，也不存在通過母乳餵養傳播HBV的額外風險。然而，在乳頭破裂或出血的情況下應避免母乳餵養，因為這會導致漿液滲出物與母乳混合，並可能導致乙型肝炎的傳播。關於抗病毒藥物的母乳餵養安全性的數據有限，口服核苷（酸）類似物在母乳中以低水準排泄，目前各國指南依然推薦母乳餵養，然而這還需要前瞻性臨床研究去探討這些抗病毒藥物通過母乳排泄對嬰兒的潛在影響。

4 結論與展望

有關妊娠合併慢性HBV感染的相關預後及其對自然史的影響報導不多。有限的文獻報導表明，在大多數情況下，妊娠合併HBV感染並不會加重慢性乙型肝炎相關的肝臟疾病，但臨床仍需要密切監測慢性HBV感染的孕婦在妊娠期和產後1~2年內的病毒學和肝功能實驗室檢查。如果一旦HBV DNA或ALT指標在妊娠期或產後出現急劇上升，則需要進一步做全面檢查，避免妊娠引起的急性慢乙型肝炎相關肝病惡化。同時，孕婦分娩1年內體內激素的急劇變化也可能給清除HBeAg提供了契機，臨床可以利用這個特殊時期進行適當治療乾預，以幫助HBeAg陽性婦女獲得HBeAg血清學轉換。但所有問題的明確，均需要更多臨床多中心前瞻性研究進行闡述，這也正是我國相關臨床肝病領域需要重視和積極參與的工作。

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引證本文：陳雨欣, 黃睿, 吳超. 妊娠對慢性HBV感染自然史的影響[J]. 臨床肝膽病雜誌, 2019, 35(7) 1430-1434.