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解密能治17種癌的美國新葯:不「挑」腫瘤,真的是神葯嗎?

癌症是一種極其複雜的疾病,晚期癌症尤其如此。雖然在Larotrectinib治療過程中,部分患者短期內腫瘤消失,但並不代表全部癌細胞都被徹底殺滅、一個不留。那些「壞分子」仍有可能在身體中潛伏,隨時都有可能捲土重來,我們時刻要小心。

這幾天,美國新上市的一種抗癌靶向葯Larotrectinib啟動朋友圈刷屏模式,「傳奇抗癌藥」、「廣譜抗癌藥」等讚美之詞不絕於耳。Larotrectinib到底是一種什麼葯?癌症患者都能用的傳言是真的嗎?有人說「治癒率鋼彈75%」,真有這麼神奇嗎?

今年11月26日,美國食品藥品監督管理局(FDA)剛剛加速批準Larotrectinib上市2天[1],就有被推向「神壇」的跡象。不得不說,抗擊癌症是一條漫長的路線,每一個突破都值得肯定,但不應被神化。

解密抗癌新葯Larotrectinib

癌症治療有很多進步,但仍然面臨缺葯的困難,每一個腫瘤患者都對抗癌新葯充滿了期待和渴望。

靶向葯可以說是近些年來抗擊腫瘤的主力軍之一,比如治療乳腺癌的曲妥珠單抗,治療肺癌的吉非替尼、阿法替尼、奧希替尼等等。很多靶向葯從實驗室走進臨床,給晚期癌症患者帶來了福音。

美國最新上市的Larotrectinib也是癌症靶向葯大家族的成員。不過,與其他功成名就「前輩」靶向葯相比,Larotrectinib抗癌作用有兩點特別值得關註:

(1)首個成功治療帶有「NTRK融合基因」實體腫瘤的靶向葯;

(2)治療範圍不限制於特定腫瘤類型。也就是說,不管是乳腺癌、肺癌還是結直腸癌,如果癌細胞裡攜帶這種融合基因,可以考慮用它治療。

首先解釋一下什麼叫「NTRK融合基因」。我們都知道,癌症主要是基因突變造成的,使本來發揮正常功能的細胞「性情大變」,變得「既貪吃、又作惡」。靶向治療主要就是找到特定的腫瘤驅動基因作為「靶點」,用藥物進行針對性治療。

人體的每個細胞都好比一座大型化工廠,細胞內每時每刻都有數不清的「生產線」在進行代謝活動。如果NTRK與其他基因發生融合後,有可能會打亂「生產線」的正常工作節奏,產生大量不必要TRK融合蛋白等活性物質[2],刺激細胞發了瘋一樣惡性增殖,從而引發癌症。

原本NTRK基因是個「好同志」,編碼的TRK蛋白多表達於神經系統,在人體疼痛調節、食慾和記憶等方面發揮功能[3]。但融合以後,NTRK融合基因就成了一個不折不扣的「壞分子」,是明確的致癌原因[4]。

找到了致癌原因,研發靶向藥物就成為可能。Larotrectinib是第一個成功上市的口服TRK抑製劑,專門針對NTRK融合基因。

雖然病根找到了,但是哪些癌症會有這種基因改變呢?

這就要說到Larotrectinib抗癌作用的第二個特點:不針對某一種特定腫瘤(比如乳腺癌),通俗點就是不「挑」腫瘤。

在攜帶NTRK融合基因(沒有獲得性耐葯突變)的情況下,無論是成年人還是兒童,如果出現癌轉移、手術風險大、沒有其他治療選擇或治療無效疾病惡化,都可以考慮使用Larotrectinib治療,頗有「廣譜」抗癌的功效。

不「挑」腫瘤,就是神葯嗎?

Larotrectinib是美國FDA第二次基於通用的生物標誌物(這裡特指NTRK融合基因)批準的抗癌新葯。2017年,免疫治療新星PD-1抑製劑開闢了這一領域的先河,可用於治療微衛星不穩定(MSI-H)或錯配修復基因缺陷的晚期實體腫瘤。

但是,把Larotrectinib當做「包打天下」的抗癌神葯,是肯定站不住腳的。

首先,從應用範圍看,即便沒有特定腫瘤類型的限制,「NTRK融合基因」的大前提也不能動搖,這是治療基礎。那麼問題來了,有多少腫瘤攜帶NTRK融合基因呢?

科學家們研究發現[1NTRK fusion-positive cancers and TRK inhibitor therapy],在常見腫瘤,比如乳腺癌、肺癌、結直腸癌、胰腺癌、黑色素瘤、腎癌中,NTRK融合基因出現頻率其實很低,在大多數癌症中低於5%。換句話說,符合Larotrectinib治療門檻的惡性腫瘤患者還是少數,並不是人人都有機會接受治療。

凡事都是相對的,一些罕見腫瘤中NTRK融合基因發生率很高,比如分泌性乳腺癌、類似乳腺分泌性癌、先天性中胚層腎瘤、嬰兒型纖維肉瘤等。這些罕見腫瘤NTRK融合基因發生率大於90%。特別是一些兒童患者,有可能從Larotrectinib中得到更好的治療。

圖片:Nature,紅色代表NTRK融合基因發生率高

MASC:類似乳腺分泌性癌;Secretory Breast Carcinoma:分泌性乳腺癌;Congenital Mesoblastic Nephroma:先天性中胚層腎瘤;Infantile Fibrosarcomas:嬰兒型纖維肉瘤。

其次,Larotrectinib作為靶向葯成員,與腫瘤「鬥智鬥勇」的過程中,耐葯是難免的問題。什麼時間出現耐葯,耐葯後怎麼辦?這些疑問還有待進一步探索。過度宣傳Larotrectinib「包打天下」有炒作之嫌,任何新葯都要結合患者的疾病特點,不能一概而論。

此外,從美國FDA批準的適應症來看,滿足NTRK基因融合只是基本條件,其他方面的要求還挺嚴格的,而且精準檢測NTRK基因融合對技術有提出了很高的要求。因此,不「挑」腫瘤只是這類新型靶向藥物的一個特點而已,惡性腫瘤的診治要遵循疾病規律,沒有神葯之說!

「治癒率鋼彈75%」:以訛傳訛,誤解療效

說到療效,應該大家最關心的了。有些自媒體將Larotrectinib描述為「治癒率鋼彈75%」,真的有這麼誇張嗎?

很遺憾,這是誤解。

我們都知道,晚期癌症的治療是世界級醫學難題。全世界的醫生和科學家共同努力數年,把部分晚期腫瘤惡化的時間推遲幾個月、十幾個月就很了不起了。上面說到,治療癌症沒有神葯,「治癒」代表徹底治好,如果真實現鋼彈75%的「治癒率」,豈不是分分鐘獲得諾貝爾獎?

所以,「治癒率鋼彈75%」是一個誤讀、誤解。那麼,真實的情況到底如何?

今年初,世界頂級醫學期刊《新英格蘭醫學雜誌》發表了Larotrectinib治療癌症的數據[3],「75%」就是從中而來,雖然這個數字給廣大癌症患者帶來了希望,但我們也要客觀看待。

在晚期腫瘤的治療研究中,幾乎很少用「治癒率」作為評價療效的指標。因此Larotrectinib治療十幾種癌症用的是「總緩解率」來評價,而不是「治癒率」,這個概念要清楚。

圖片:《新英格蘭雜誌》

什麼是總緩解率?它指的是按照國際認可的評價方式和評價標準(RECIST v1.1),對接受治療的患者進行評估,腫瘤縮小或完全消失的患者佔比就是總緩解率。從這個定義不難看出,Larotrectinib治療總緩解率達到75%,代表全部患者中有3/4的人治療效果還不錯,腫瘤得到了很好的控制,但無法證明Larotrectinib能把這些患者徹底治好、永不複發。

可能有人會問,腫瘤都完全消失了,這不是治好了嗎?其實不然。這個世界上,確實會有極少數幸運的晚期癌症患者能夠得到治癒,我們願意相信奇蹟,但不能迷信奇蹟、放鬆警惕。

癌症是一種極其複雜的疾病,晚期癌症尤其如此。雖然在Larotrectinib治療過程中,部分患者短期內腫瘤消失,但並不代表全部癌細胞都被徹底殺滅、一個不留。那些「壞分子」仍有可能在身體中潛伏,隨時都有可能捲土重來,我們時刻要小心。

抗癌新葯Larotrectinib的橫空出世,代表了癌症精準醫學的又一重大突破。但是,抗擊癌症之路任重道遠,至今沒有任何一種療法或藥物能夠「包打天下」,勸大家看到新葯上市要冷靜,只有適合自己的,才是最好的。

參考信源:

[1]https://www.fda.gov

[2]Cocco E, Scaltriti M, Drilon A. NTRK fusion-positive cancers and TRK inhibitor therapy[J]. Nat Rev Clin Oncol, 2018,15(12):731-747.

[3]Drilon A, Laetsch TW, Kummar S, et al. Efficacy of Larotrectinib in TRK Fusion-Positive Cancers in Adults and Children[J]. N Engl J Med, 2018,378(8):731-739.

[4]張曲霞,許春偉,陳剛.少見腫瘤靶向新星:NTRK融合基因融合譜的故事[J].循證醫學,2018,18(2):65-66.

轉自:騰訊醫典


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