免疫和癌症中的TGF-β信號通路

作者：中洪博元生物

轉化生長因子β（TGF-β）是免疫穩態和免疫耐受的重要促進因子，抑製免疫系統多種成分的擴張和功能。干擾TGF-β信號轉導，促進炎症性疾病的發生。

在腫瘤微環境中，TGF-β對免疫抑製也起著重要作用。TGF-β調節許多類型免疫細胞的產生和功能。它通過直接促進Treg細胞的擴張，抑製效應T細胞和抗原遞呈樹突狀細胞(DC細胞)的產生和功能，控制適應性免疫。

類似地，TGF-β通過抑製自然殺傷細胞(NK細胞)和調節巨噬細胞和中性粒細胞的複雜行為來控制先天免疫系統，從而形成一個負性免疫調節輸入網路。

圖1：TGF-β抑製腫瘤適應性免疫的關鍵分子

TGF-β在免疫調節中的作用屬於這種細胞因子及其家族其他成員在發育、體內平衡和組織再生中的更廣泛作用。而這一途徑的功能會障礙導致先天性缺陷、纖維性疾病、免疫失調和癌症。TGF-β對於大多數成年哺乳動物細胞的影響是從細胞增殖、分化、粘附、運動、新陳代謝、溝通和死亡等方面的。此外，TGF-β作為一種有效的腫瘤抑製因子，其發揮作用是通過抑製惡性腫瘤前體細胞的增殖和促進其凋亡實現的。通過細胞突變來干擾TGF-β信號通路，不僅將這些細胞轉化為成熟的惡性狀態，而且允許它們使用TGF-β創造一個免疫抑製腫瘤微環境(TME)，併產生額外的基質修飾劑，促進腫瘤的進展和轉移。

圖2：TGF-β信號通路

如上圖2所示，圖2A為激活的TGF-β的合成和釋放；在內質網上，每個促TGF-β的分子通過三鏈間二硫鍵組裝成二聚體。在被內蛋白酶呋喃裂解後，c端片段仍然與二硫鍵搭接同二聚體不共價結合。這種分子被稱為小潛伏絡合物。三個激活的TGF-β主要的釋放機制為：

（1）LAP區域的胞外蛋白酶的裂解；

（2）小潛伏複合物通過LTBP1與ECM結合，在細胞收縮時通過整合素傳遞張力釋放活化的TGF-β；

（3）在細胞表面將小的潛在複合物與GARP連接，並通過整合素釋放活性的TGF-β。圖2B為TGF-β的信號轉導。

圖3：由TGF-β信號介導的晚期癌症免疫逃避

如上圖3所示：中央圓圈描述了由TGF-β指示的在TME中存在的不同免疫細胞類型中的表型轉變。外面部分總結了免疫細胞中TGF-β信號調控的關鍵過程。其中有SMADs驅動的直接轉錄反應，在某些情況下與細胞特異性轉錄因子協同作用。

本文所述的腫瘤免疫中TGF-β作用說明了TME中存在的不同免疫細胞類型如何在各種實驗系統中對TGF-β作出反應。在大多數情況下，腫瘤模型中的觀察結果反映了TGF-β信號通路在體內平衡和感染期間促進耐受和抑製免疫反應的功能。

然而，目前還不清楚這裡描述的單個細胞反應是如何在給定的腫瘤中協調的。它們是在腫瘤進展過程中同時發生還是順序發生？與哪些TGF- β激活的免疫細胞類型相關？其中哪些腫瘤亞型會利用到它們？而基因組分析，包括單細胞分析，也應該有助於理解TGF- β介導的免疫逃避的生態學。這些特別重要的方面可能有助於使即將到來的基於TGF- β的免疫療法的使用合理化。

文章來源：Immunity

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