表觀遺傳學類藥物，也是基於免疫調節劑應對慢性B肝病毒感染潛在且有希望的開發方向之一。簡單地講，這種方法可能有能力一起恢復幾種T細胞的功能。接下來，我們就來談談什麽是表觀遺傳機制和它的潛力。
B肝表觀遺傳，以及TLR8激動劑，簡要介紹藥物開發作用機理
一、表觀遺傳和作用機理
這是一個朝著充分了解代謝與T細胞分化程序之間關係的研究領域。通過理解代謝變化，是如何來影響基因表達的表觀遺傳控制，是理解病毒持續感染期間T細胞分化過程的重要因素。
對T細胞分化而言，至關重要的是表觀遺傳機制通過直接作用於基因表達譜，代表著T細胞中信號事件、代謝重編程和分化基因程序之間的多層調節機制。T細胞分化過程中，正確的代謝重編程顯然對於代謝物的最終可使用性至關重要，因為這些代謝物能夠用作表觀遺傳修飾複合物的底物、供體、輔因子以及拮抗劑，進而影響整體的表觀遺傳狀態。
我們挑重要的講，這種新機制並帶來的表觀遺傳抑製劑+檢查點抑製劑，可能具有協同的免疫調節作用。在慢B肝藥物開發中，表觀遺傳類藥物也代表著一個重要的新型免疫調節劑，因此也有希望開發出候選藥物，開發此類藥物的目標是，早期已經觀察到幾種此類化合物在恢復幾種T細胞功能方面有潛力。
二、TLR8受體激動劑和作用機理
人們最為熟悉的TLR8激動劑，應該是美國吉利德科學正處在臨床II期開發中的Selgantolimod（GS9688）。
TLR8，指的是模式識別受體家族裡面的其中一個成員，它早於在髓樣樹突細胞 (DC)、單核細胞中表達。GS9688也是一種體內TLR8激動劑，它的主要作用機理是，刺激作用能夠導致免疫調節細胞因子（IL-12、IL-18）與促炎細胞因子（IL-1β , TNF-α)的產生，最終目標是觸發肝髒駐留細胞產生強烈的 IFN-γ。
GS9688是靶向先天免疫途徑藥物中，TLR8受體激動劑的全球比較有代表意義的B肝候選藥物，在9688的早期臨床前研究中，吉利德科學已經公開披露的進展中，能夠看到這種作用機理誘導的 TLR8激活作用在體外對HBV感染的原代人肝細胞與在體內土撥鼠慢性感染（WHV）模型中，均顯示出抗病毒活性作用。
在其健康志願者部分和在慢B肝患者的免疫細胞影響方面，TLR8刺激作用，還能夠激活髓樣樹突細胞和單核吞噬細胞以產生IL-12 和 TNF-α（來自吉利德科學GS9688 Ib期安全性、PK以及藥效學特徵）。
小番健康結語：以上主要是介紹一些全球B肝藥物開發中，新機制藥物是如何影響B肝病毒生命周期中的更多步驟，以此來了解藥物工作者是基於怎樣思路來開發藥物。以研究藥物GS9688為代表的使用TLR8激動劑，依然是靶向HBV先天免疫途徑方面比較有潛力的一個研究領域，因為TLR8激動劑能夠刺激促炎細胞因子（包括 IL-12）的產生，以TLR8激動劑+治療性DNA疫苗也可能成為今後組合研究中的一部分。返回搜狐，查看更多
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