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B肝藥物研發現狀,從ZFNs應用到TAF,了解藥研面臨問題及方法_研究進展

上一期小番健康介紹了三大工具中的CRISPR-Cas系統、TALENs和ZFNs。為了將這些工具應用於慢性B肝感染的治療當中,科學界近幾年基於上述工具研究進展是設想可以有效地促進肝遞送,進而實現消除半衰期較長為特點的遊離cccDNA。

B肝藥物研發現狀,從ZFNs應用到TAF,了解藥研面臨問題及方法

說起來似乎挺簡單的,實際上,一些方法從發現可能對某種疾病有效,再到動物試驗、IND申請、III期臨床試驗都有可能發生諸多變數。最早提出使用上述三大工具之一來研究B肝病毒複製,主要是在鴨子動物模型(DHBV),科學家總共設計了6種不同的鋅指蛋白(ZFP),以靶向鴨子B肝模型增強子序列。鴨B肝模型結果是令人欣喜的,HBV-pgRNA和總病毒RNA都顯著減少;

並且,這種鋅指蛋白還能夠顯著地降低B肝病毒核心蛋白和表面蛋白產生,且沒有觀察到任何明顯的細胞毒性。以上可以稱之為鋅指蛋白在抑製HBV複製有效性方向的動物模型研究證據,儘管鋅指蛋白抑製能力使科學家欣喜,但是,其中也存在一些問題,那就是因為鋅指蛋白並不會引起靶向的DNA突變,或引入持久的表觀遺傳學變化,所以,這種方法實現持久作用的可能性不高。

科學研究都並非一朝一夕的,反反覆複試驗試錯,不僅在動物實驗中,在各行各業科學研究亦是如此。三大工具在科學研究中,以往主要圍繞道德倫理和新技術應用前景,而受到全球科學家熱議。目前來看,鋅指蛋白在一些B肝病毒動物模型研究中,已經證明了其具有抑製B肝病毒複製能力。比如,曾經有科學家證明了ZFNs,可以應用在B肝病毒遊離DNA序列的靶向切割方向,這是ZFNs真正被應用的一個例子。

這個研究觀察到了工具對B肝病毒序列的靶向切割,而且還注意到抑製HBV複製,但是,這項以往科學家曾經進行的科學研究局限性是,研究沒有證明cccDNA可以被ZFN所修飾。近幾年,X基因和肝癌之間的關聯性出現了豐富的科學研究,總體上,科學家認為,X基因被認為是在肝癌發生中起到中心作用。基於這個方向,科學界曾經利用基於ZFP技術,進而抑製該基因整合序列表達;

人工轉錄因子(ATF)包含ZFP的DNA結合結構域,這個結構域和融合轉錄抑製域(例如Krüppel-associatedbox(KRAB))阻遏物結構域連接。使用ZFN設計用來開發B肝新藥物,比如,曾有科學家通過靶向HepAD38細胞中的3個HBV蛋白編碼序列,這麽做的目的是防止HBV重新被激活。這項研究證實了位點特異性誘變,而且觀察到了3個ZFN中的2個低細胞毒性。

研究最主要發現還在於,使用這種編碼靶向B肝病毒pol ORF的ZFN的scAAV單次療法,可以實現14天內,抑製B肝病毒複製和其所產生的顆粒。方法總比問題多,目前全球藥物科學家對B肝病毒生命周期主要認識的難點,可以歸納為:HBV半衰期超長、cccDNA深植入肝細胞核、整合細胞能力以及生命周期不同步驟還未完全闡明;

這些難點,可以認為是B肝藥物研發的主要問題。目前,全球應對方法相對於問題,多還是少呢?小番健康認為,方法依然要比問題多。比如,目前全球已批準的富馬酸替諾福韋艾拉酚胺(TAF,國內名稱富馬酸丙酚替諾福韋),這就是目前藥物研究人員在核苷/核苷(酸)類似物設計出的比較理想的抗病毒藥物,TAF在其安全性和有效性方向的臨床前動物模型和III期臨床試驗數據,也都說明其既能夠強效抑製B肝病毒複製,而且對人體骨骼、腎髒安全性更高。

目前,有RNAi、表面抗原抑製劑、衣殼組裝調節劑、HBV進入抑製劑、反義寡核苷酸、治療性疫苗、靶向激活免疫藥物、加速降解細胞凋亡,還有上面小番健康作為從事十年以上藥物研究對三大工具應用於HBV藥物研發前景介紹,以及例如,類法尼醇X受體激動劑等。伴隨著HBV生命周期被越來越多科學家深入認識,問題被清晰闡明只是時間問題,但可以看到,方法還是比問題多,已有許多方法被應用在臨床前研究或進入臨床研究階段,目的當然是為了證明方法是真實有效的,並且還不會對人體產生諸多不良反應,這就需要動物實驗和III期臨床試驗來保障(以上研究觀點,主要供HBV藥物研發研究人員參考交流學習)。返回搜狐,查看更多

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