B肝合並丁肝新藥開發：年內新添IFNAR激動劑，有哪些優勢？_Bio_方面_肝髒

最近，臨床階段生物製藥公司Assembly Bio在新藥開發管道中，引入一種針對B肝病毒/丁肝病毒的 IFNAR 激動劑。之前，我們也曾經介紹，這是該公司開發的一種新型口服干擾素，為什麽Assembly Bio公司設想開發這種創新藥物，它與以往干擾素有什麽不同，有著怎樣的藥物前景？

Assembly 正在開發一種小分子IFNAR激動劑

B肝合並丁肝新藥開發：年內新添IFNAR激動劑，有哪些優勢？

Assembly Bio公司在 IFNAR 激動劑最新描述中介紹，由於HBV感染的治療方法通常是終生的，雖然，以核苷（酸）類似物（NUCs）可以減少病毒複製但無法消除病毒，全球約有1200萬人也合並感染了丁肝病毒。過往對B肝合並丁肝人群，它們的治療選擇相當有限，合並感染還能夠增加HCC風險。因此，基於當前有限治療選擇，科研人員正在積極地針對HBV/HDV合並感染人群的創新藥物研發工作，讓這類人群有更多治療選擇。

以肝髒為中心的 IFN-α 通路激活策略

正處於早期階段的 IFNAR 激動劑，它的抗HBV/HDV的體外抗病毒活性與 IFN-α 相當，還具有與 IFN-α 相當的體外免疫基因誘導，肝髒與外周干擾素刺激基因的選擇性體內誘導。同時，藥代動力學（PK）顯示，這種 IFNAR 激動劑口服吸收快，具有高肝髒暴露以及有限的系統性暴露，終末半衰期短。安全性方面，其耐受性良好（與 PEG-IFN 相比耐受性增強）。Assembly Bio公司預計，將在2023年將這種化合物推進到臨床前安全性分析，以盡快提名開發候選者。

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提及HBV/HDV全球藥物開發工作，不得不提到已經超過 25 年在HBV領域沒有獲批新作用機制創新藥物。干擾素以往最早應用在HBV/HDV歷史，已證明在針對HBV方面的對照試驗中，觀察到最高S抗原的丟失率；在針對HDV方面，結果顯示干擾素使HDVRNA水準下降，並改善了臨床結果。

干擾素具有可預測的副作用

以往干擾素的弊端：耐受性較差，包括產生嚴重副作用，例如流感樣症狀、血細胞減少、嚴重的抑鬱症和精神影響。此外，應用干擾素還受到多種禁忌症限制。應用方面，干擾素需每周注射，導致全身暴露長達一年。

CHB 干擾素：作用機制

Assembly Bio公司基於以上背景，正開發一種口服、以靶向肝髒的小分子干擾素-α受體激動劑。干擾素無論是在針對HBV單純感染或HBV/HDV共同感染方面具有潛力，來自紐西蘭奧克蘭大學的 Ed Gane 教授介紹，其作用機制主要包括三個方面，其一是，增強免疫反應，增加的抗原呈遞，NK細胞的激活以及增加細胞因子的產生；其二是，抑製病毒複製，降解病毒RNA，抑製病毒翻譯以及預防肝細胞感染；其三是，減少HBV抗原負擔，包括降低cccDNA轉錄活性和cccDNA降解的誘導。

HBV潛在的治愈療法

當前，全球已有許多新療法，正開發以組合療法形式用於治療HBV感染的臨床試驗。例如，在抑製HBV複製方向的，進入抑製劑、FXR激動劑、ASPIN、轉錄抑製劑和HBx抑製劑；在降低病毒抗原負擔方向的有，siRNA、ASO/LNA、RNA去穩定劑及核酸聚合物；增強免疫反應方向的有，TLR7/8激動劑、治療性疫苗、抗PD-1/PD-L1、RIG-I激動劑、ALPK1 激動劑及TCR 重定向 CD8 細胞。過往，全球已經通過使用 siRNA+干擾素的組合具有協同作用。

正在開發的小分子 IFNAR 激動劑和以往干擾素有什麽不同？以往的聚乙二醇干擾素-α，需每周注射一次，可實現高循環干擾素水準，但其耐受性問題限制了臨床使用、在停藥和持續給藥時間方面也受到限制。

IFNAR 激動劑與核苷類似物和核心抑製劑的區別

Assembly Bio公司對這種新研發的小分子描述是，它是一種以肝髒為中心的PK暴露目標，在受感染肝細胞中激活抗病毒作用。在肝髒中進行先天性和適應性免疫反應，同時，還能夠避免導致免疫耐受性問題的全身免疫激活，並提供口服給藥的便利性。在早期研究中，無論是早期或晚期添加 IFNAR 激動劑均具有活性，可抑製HBV抗原產生，這是與核苷類似物和核心抑製劑的區別。

小番健康結語：通過介紹，我們可以看到，Assembly Bio設計的這種早期階段小分子 IFNAR 激動劑還是與以往的干擾素有很明顯的不同。以往干擾素開發後，主要面臨的問題是耐受性差，受到許多臨床使用的限制。

Assembly Bio的 IFNAR 激動劑，是一種可口服小分子化合物，以肝髒為中心，目前，它正針對HBV/HDV合並感染適應症的創新藥早期開發中。Assembly Bio預計，將在2023年將其推向臨床前的安全性分析評估。返回搜狐，查看更多

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