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B肝全球創新藥進展,新藥研發人員闡述,不同機制藥物推進情況_治愈

目前,慢性B肝感染(CHB)影響著全球約2.92億人,是肝髒相關疾病的主要危險因素。核苷(酸)類似物(NAs)與聚乙二醇干擾素 (PEG-IFN) ,是目前可用CHB選擇,在它們之中特別是NAs,在實現丙氨酸轉氨酶 (ALT) 正常化、B肝病毒載量(HBVDNA)抑製以及降低HCC方面都較為有效(下圖:來自本研究人員-處於臨床開發的新型抗病毒藥物,黑色加粗代表具體可用臨床數據藥物)。

NTCP:牛磺膽酸鈉共轉運多肽;ASO:反義寡核苷酸;siRNA:小干擾RNA(SC:皮下注射)

B肝全球創新藥進展,新藥研發人員闡述,不同機制藥物推進情況

因選擇NA,大部分CHB都需要長期甚至終身治療,肝髒相關併發症風險並未完全消除。基於現有主要方法,給患者所帶來的費用負擔、藥物依從性和治療相關不良事件等問題,科學界正積極解決上述問題,正在開發新藥物,在最新一期的科學雜誌《Viruses》上,我國香港大學瑪麗醫院內科、香港大學肝髒研究國家重點實驗室三位科研人員詳細介紹了,針對慢性B肝感染正在臨床開發中的新型抗病毒藥物進展(可見上下圖:圖表製作來自科學雜誌,三位研究人員Lung-Yi Mak、Wai-Kay Seto和Man-Fung Yuen;紅色方框標注為1、2、3試驗分期進展)。

CpAM:核心蛋白變構調節劑;FXR:法尼醇X受體;STOPS:S-抗原轉運抑製寡核苷酸聚合物;HBsAg:B肝表面抗原

研究人員認為,由於現有療法可以抑製B肝病毒複製,但無法完全根除HBV,也無法完全消除肝髒相關併發症的風險。正在開發新藥物,它們是針對病毒循環替代步驟或增強/恢復宿主免疫的新療法。這些干擾B肝病毒複製特定步驟的藥物包括RNA干擾、核心蛋白變構調節劑和病毒進入或病毒蛋白排泄抑製劑(NAPs和STOPS);針對宿主免疫藥物包括Toll樣受體激動劑、治療性疫苗、免疫檢查點調節劑、可溶性T細胞受體和單克隆抗體。

TLR:toll樣受體;(IM:肌肉注射; IV:靜脈注射;EP:電穿孔(一種遞送方法,全名為Electroporation))

它們之中,大多數已經證明在抑製B肝病毒蛋白和基因組材料(即HBVDNA和或前基因組RNA)和或宿主免疫恢復(包括細胞因子反應和T細胞活化)方向取得了良好的結果。鑒於現有療法的豐富臨床經驗和真實世界的安全性數據,任何治療慢性B肝的新藥,都應附有令人信服的安全性數據。核苷(酸)類似物、新型病毒導向劑和或免疫調節劑的聯合使用方案,將是優化CHB功能性治愈機會的可能方法。

研究人員還重點描述了HBV功能性治愈標準。研究人員介紹,即便已有廣泛使用有效且安全的NA,因NA無法消除肝髒相關併發症的殘余風險和無限期地使用抗病毒藥物,因此迫切需要額外方案。開發新藥物的目標是,促進功能性治愈HBV,即從宿主體內清除B肝病毒,隨後停止抗病毒治療。這種方案具體指的是,有限療程治療,病毒複發和持續肝損傷的風險最小,最終將降低HCC風險。

部分治愈指停用NA後持續的病毒學抑製,與長期NA的病毒學抑製相比,這是一個更理想的治療終點,因為如果實現,患者可以保持無藥物狀態。功能性治愈是優於部分治愈的治療終點,部分治愈指血清B肝表面抗原(HBsAg)的持續清除,伴有或不伴有HBsAg抗體 (anti-HBs) 的血清學轉換。NA已被證明在1年治療後,儘管HBsAg的表達並未完全抑製,但其可將肝內共價閉合環狀DNA(cccDNA)從7.28拷貝減少到0.57拷貝,在NA治療6年以上時甚至低於檢測限。

相信隨著時間推移和適當治療方案,消除cccDNA庫,即完全治愈,將會變得可行。由於存在整合的HBVDNA,目前顯然無法徹底治愈HBV,預計短時間內也無法實現。因此,功能性治愈暫時被認為是可以實現的目標,而部分治愈被視為CHB III期試驗的中間目標。

實現功能性治愈與更理想的臨床結果相關。首先,抗病毒藥物可以安全停止(除了可檢測到DNA的LC患者),HBsAg血清學逆轉或病毒反彈風險較低。其次,實現功能性治愈者,尤其是HBsAg血清學清除的發病年齡低於50歲患者,發生HCC風險顯著下降。第三,肝纖維化會消退,功能性治愈患者出現肝功能失代償、需要肝移植等風險顯著下降。

小番健康結語:在最新一期的科學雜誌《Viruses》上,三位頂尖肝病領域研究人員(他們當中包括正在負責B肝新藥臨床開發項目研究者)對功能性治愈的詳細描述和新藥物研究推進介紹,鑒於功能性治愈所帶來益處的明確證據,以及實現HBsAg血清清除是當前療法的罕見事件(每年約1-2%),全球B肝在研新藥旨在,提高實現功能性治愈的機會,或至少在預期無限期接受NA的患者中實現部分治愈。

研究已於2021年6月18日由我國香港大學瑪麗醫院內科、香港大學肝髒研究國家重點實驗室Lung-Yi Mak、Wai-Kay Seto和Man-Fung Yuen,發表在科學雜誌《Viruses》(本文屬於特刊乙型肝炎管理和實現HBV治愈的最新進展)(關心B肝新藥研究進展的讀者,可以觀看三張圖表,包括了研究進度、靶點、劑型和試驗編號)。返回搜狐,查看更多

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