ASH | 將組合療法引入CAR-T細胞療法中 提升應答率、降低副作用

作者：知行

CAR-T細胞療法的獲批為惡性血液腫瘤患者提供了新的選擇，下一目標將是增加CAR-T療法的應答率及降低其副作用。2018年第60屆美國血液學會（ASH）年會上，研究人員將靶向葯、免疫檢查點抑製劑和乾細胞移植治療引入到CAR-T療法的應用中，臨床試驗結果表明將組合療法引入可以增強CAR-T療法的應答率並降低其副作用。

2017年，兩款CAR-T細胞療法Kymriah（Tisagenlecleucel，CTL019）和Yescarta（Axicabtagene Ciloleucel）相繼獲得FDA批準上市，為別無選擇的患者提供了新的治療方案。但CAR-T療法也具有其局限性，如在某些患者體內CAR-T細胞會因各種各樣的因素而停止工作，為了擴大CAR-T療法的收益，組合療法是否可以及什麼樣的組合療法可以應用於CAR-T療法中？

2018年的第60屆ASH年會上，與會人員分享了三項增強CAR-T療治臨床收益的研究，其中兩項研究分別將腫瘤靶向藥物Ibrutinib和免疫檢查點抑製劑Keytruda引入到CAR-T療法中，最後一項研究對接受CAR-T療法後再進行乾細胞移植的長期收益進行了評估。

CAR-T療法治療CLL時，服用Ibrutinib可能提高其療效並減少副作用

採用CAR-T療法治療難治型慢性淋巴細胞白血病（CLL）時，與單葯CAR-T療法相比，治療開始前、過程中和治療後服用靶向BTK抑製劑Ibrutinib可以降低CAR-T治療的不利影響及提高應答率。

在一項涉及43名患者的臨床試驗中，對照組中24名患者接受單一CAR-T療法治療（開始治療前停止服用Ibrutinib），實驗組包括19名類似的患者，其並在CAR-T療法治療前、中和後整個階段中均服用Ibrutinib。與對照組相比，將Ibrutinib引入到CAR-T療法治療中可以抑製腫瘤的惡化、增強CAR-T細胞的效能以及幫助阻止CRS（細胞因子風暴）的發生。

對照組與Ibrutinib組患者的應答率（來源於參考1）

83%的實驗組（Ibrutinib組）患者對CAR-T療法產生全部或部分應答，而在對照組這一比率為65%，並且服用Ibrutinib的患者更易引起分子層面的應答。研究人員還發現Ibrutinib組患者發生CRS的機率更少，且沒有患者發生嚴重的CRS（3-5級），而在對照組中25%的患者遭遇3-5級的CRS。

"這些結果表明，通過將Ibrutinib引入到CAR-T療法的治療中，可以提高CAR-T療法的療效並降低其毒副作用。據我們所知，在靶向藥物與CAR-T療法聯合使用的組合療法的臨床數據中，這是最具有鼓舞性的結果。"Jordan Gauthier，這項研究的總監提到，其下一步計劃是在患者人數更多的臨床研究中驗證這一結果。

阻斷人體免疫系統應答可能會增強CAR-T療法的收益及持久性

CAR-T療法可以有效治療複發性B細胞急性淋巴細胞白血病（B-ALL），大多數患者回輸CAR-T細胞其療效具有持久性，但對於部分患者而言CAR-T細胞的抗癌性只是短期內有效，這可能是由於自身免疫檢查點體系對CAR-T細胞的抑製造成的。

"我們懷疑自身免疫系統的免疫檢查點機制是否會參與到CAR-T細胞效力丟失的過程中，並且阻斷或抑製這些免疫檢查點能夠延長CAR-T細胞的效力。"CHOP中心的Shannon Maude博士講到。

在一項14名複發性B-ALL患者（4-17歲）參與的臨床研究中，這些患者先前接受CAR-T療法後出現早期CAR-T細胞丟失或部分/無應答，這次研究中患者在接受CAR-T療法的同時給葯Keytruda（Pembrolizumab）或Opdivo（Nivolumab）（PD-1免疫檢查點抑製劑）。

臨床研究表明，一半的患者可以維持部分或全部的疾病應答。早期接受CAR-T治療後舊病複發或根本無應答的4名患者中，在組合療法（Keytruda+CAR-T）的作用下表現出2名部分應答和2名完全應答。在另外4名早期接受CAR-T療法但未達到疾病緩解的患者中，雖然均沒有達到完全應答，但均獲到部分應答。

當在進行CAR-T療法的同時給予免疫檢查點抑製劑時，似乎將CAR-T細胞從免疫抑製的狀態中釋放出來，移除了自身免疫系統對其的限制，從而允許CAR-T細胞發揮更大的作用。免疫檢查點抵製劑與CAR-T療法聯用的組合療法可以克服部分病人對CAR-T的抵製作用，增加CAR-T療法的適應範圍。

CAR-T療法治療後接受造血乾細胞移植可減少ALL複發

一項新的研究表明，與不進行造血乾細胞（HCT）移植的ALL患者相比，接受CAR-T療法後首次進行HCT移植的患者可以減少疾病複發的機率，另外重複進行HCT移植也可以在一定程度上減少疾病複發的機率（沒有首次效果好或不明確）。

64名具有複發性ALL，或對其他治療手段沒有應答的患者參與到這項臨床I/II期研究中。經過CAR-T療法治療後，共有50名患者獲得持續性的疾病緩解，其中34名患者先前已經接受到HCT移植。

在一組16名先前未進行HCT移植的患者中，10名患者在CAR-T細胞回輸後進行HCT移植，僅有一名患者出現疾病複發。在一組10名先前進行過HCT移植的患者中，經過CAR-T療法重複進行HCT移植後，目前有5名患者存活。另外，關於HCT移植對於CAR-T療法的臨床收益性的II期臨床試驗正在進行中。

經過CAR-T療法後進行HCT移植對患者存活率的影響（來源於參考2）

參考來源：

1. CAR T-Cell Therapies Show Durable Responses, New Research Also Explores Combination Therapies to Extend and Enhance Treatment Responses；

2. 967 Long Term Follow-up after SCRI-CAR19v1 Reveals Late Recurrences As Well As a Survival Advantage to Consolidation with HCT after CAR T Cell Induced Remission。