癌症是怎麼來的？解密這背後基因組的深層奧秘

眾所周知，癌症是一種基因性疾病。正常細胞逐步變成癌細胞，歸根結底是由於基因的改變，也就是常說的基因突變。

基因突變是在細胞DNA複製過程中出現的錯誤。正常來說，這種情況的發生其實概率很低，因為我們身體內部存在著非常精密的免疫系統。然而，有兩種情況會促使DNA複製過程中錯誤的巨幅增加。洋蔥會在下文中詳細展開。

因此，全面發現癌症基因組發生了什麼變化，正確解讀這些變化展示的信息，對於指導人們開發出更加有效的降低癌症發生率和死亡率的方法至關重要。

十年前，通過基因測序來識別癌症基因組的變化，似乎是科幻小說中才有的情節。然而，經過十多年的飛速發展，這一切成為了現實。

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吸煙人群的肺癌體細胞突變數量是非吸煙人群的10倍。

大多數人類癌症是由在20至30年內發展的2至8次連續「驅動「突變引起的。

驅動突變基因在細胞命運、細胞生存和基因組維持中具有重要作用。

了解腫瘤的遺傳異質性，對於癌症的診斷和治療有著重要影響。

對於癌症基因組的研究有助於預防和早期發現癌症，這對降低癌症發病率和死亡率至關重要。

人類癌症中到底有多少基因突變發生？

在來自結腸、乳腺、腦或胰腺等常見的實體腫瘤中，平均33至66個基因存在體細胞突變。

這些突變中約95%是單鹼基替代（例如C>G），其餘的是缺失和插入（例如CTT>CT）。而在鹼基替代中，90.7％為錯義變化，7.6％為無義變化，1.7％為剪接位點或非翻譯區域變化。

也就是說，這些基因突變的大部分都會影響其蛋白質產物，進一步導致功能的變化。

我們都知道，腫瘤細胞的最基本特徵就是持續增殖能力。與正常細胞相比，腫瘤細胞會對生長促進信號的解除進行控制，而這就是與生長因子受體信號相關的體細胞突變在「從中作祟」。

值得注意的是，在黑色素瘤和肺部腫瘤中，每個腫瘤含有大約200個非同義突變，這反映了紫外線和煙草煙霧這兩種強效誘變劑參與到了這些腫瘤類型的發病機制中。

更重要的是，吸煙人群的肺癌體細胞突變數量是非吸煙人群的10倍。

這些體細胞突變都在什麼時候發生？

現在就來回答文章開始出現的那個問題，雖然細胞在複製過程中想要出錯很難，但哪兩種情況會促使細胞複製過程中錯誤的巨幅增加？

這些錯誤本身就潛伏在我們的每個細胞中，遺傳於父母的生殖細胞，只不過還沒有日積月累達到一定的程度。這樣引起的癌症基因變化叫做種系突變。

這些錯誤是衰老和環境因素的自然結果，如生活習慣（吸煙、酗酒），微生物感染（HPV、HBV、幽門螺旋桿菌）以及異塵餘生等。這樣引起的癌症基因變化叫做體細胞突變。

在以上兩種因素的單獨或共同刺激下，隨著時間的推移，腫瘤細胞獲得一系列突變，從而導致良性病變進入惡性病變。這一過程在結直腸腫瘤中得到了較好的研究。

第一個或「守門」突變為正常的上皮細胞提供了選擇性生長優勢，最常發生在APC基因中，由這種突變引起的小腺瘤生長緩慢。而發生在另一個基因中的第二個突變，如KRAS基因，則允許細胞數量擴大。這種突變的過程會隨著克隆擴增繼續發生，PIK3CA, SMAD4和TP53等基因的突變，最終導致惡性腫瘤的發生，通過基底膜侵入並轉移到淋巴結和遠處器官。

在這一過程中，「驅動」突變賦予腫瘤細胞選擇性生長優勢。但其實，每個驅動突變只能帶來很小的生長優勢，細胞出生和死亡之間的差異增加0.4%。然而，年復一年，周而復始，就導致了巨大腫塊的發生。

可以說，大多數人類癌症是由在20至30年內發展的2至8次連續「驅動「突變引起的。這些突變中的每一個都直接或間接地增加了細胞出生與死亡的比例，對細胞產生選擇性生長優勢。

而對於種系突變，通常並不會增加選擇性生長優勢，而是以增加遺傳不穩定性等間接方式刺激腫瘤的發生。

有多少驅動突變基因存在？

迄今為止，通過對3284個腫瘤中的20000個蛋白質編碼基因進行全基因組測序，目前發現了125個驅動突變基因。其中，71個是抑癌基因，54個是原癌基因。

原癌基因和抑癌基因在細胞生長、增殖調控和凋亡中起到重要作用。

在正常情況下，原癌基因和抑癌基因彼此維持著平衡。但在致癌因素的作用下，原癌基因可被異常激活，誘導細胞發生癌變；而抑癌基因則受到抑製，導致癌細胞增殖、發展成為疾病。

當然，表觀遺傳驅動基因也可能導致選擇性生長優勢，但對於這些基因的確定一直具有挑戰性。

事實上，突變頻率較高的驅動突變基因數量已經接近飽和。未來仍會有新的驅動突變基因被不斷發現，但這些很可能會出現在尚未深入研究的罕見腫瘤中。

驅動突變基因有什麼重要作用？

所有目前已知的驅動突變基因在12個信號通路的一個或多個中起到重要作用。

關於這些通路的發現是生物醫學研究的最大成就之一，並可以進一步組織成三個核心細胞過程：細胞命運、細胞生存和基因組維持。