核心蛋白變構調節劑和RNA干擾，應該是最近五年來開發全球慢性B肝創新藥物的熱門靶點，下月的這個時間即歐洲肝髒年會(EASL2022) 將在英國倫敦舉辦，包括上述兩個新靶點產生的候選藥物，也會陸續更新臨床開發試驗數據。
B肝創新藥開發策略，簡介CpAM及siRNA，前瞻2022年歐肝會
目前為止，全球已有一款由我國科研人員自研發的GLS4（甲磺酸莫非賽定）處在3a期臨床試驗中。核心蛋白，對於B肝病毒的pgRNA包裝和逆轉錄很關鍵，因為這是B肝病毒複製必需的途徑。核心蛋白同種異體刺激物（CpAM）分子，可以攻擊B肝病毒並誘導錯誤的組裝。所以，通過使用CpAMs相關分子，已經在早期的動物實驗和臨床開發中，證明能夠中斷B肝病毒生命周期的組裝步驟，因而，曾經我們也把這類新機制化合物稱為衣殼組裝調節劑。
比較早進入臨床開發的是一種II類CAMs，或者把它稱為具有CpAM活性的實驗藥物NVR 3-778，由諾華製藥開發。該候選藥物分子可有效阻斷HBVDNA形成，但在停藥後觀察到B肝病毒反彈。總體來說，這是一款在早期基於該靶點研發的B肝創新藥物，因其療效比較有限而停止。
JNJ-6379是另一種CpAM，是由強生旗下的楊森公司開發。在其第1期臨床試驗中，證明了在減少HBVDNA的水準方面的效果。但是，JNJ-6379在對B肝表面抗原（HBsAg）水準的影響上也沒有任何表現。
Vebicorvir（VBR）過去名稱是ABI-H7031，是由Assembly Biosciences公司自研的一款II類CAM，目前VBR已被作為針對CHB受試者與已獲批B肝抗病毒藥物聯合使用的一部分開展臨床試驗。當VBR與其他已獲批藥物聯用時，已顯示出明顯抗病毒作用，但這種組合對 HBsAg 和 HBeAg血清學轉換的影響，還需要臨床工作者在長期隨訪中來評估。
RNA干擾（RNAi）應該是另一個針對HBV生命周期更多步驟的新思路，因為RNAi可以直接靶向B肝病毒轉錄物，並有可能誘導其降解。基於RNAi開發的最常見的是HBV 小干擾RNA（siRNA）。已經有許許多多的在研siRNA分子表現出具有大幅調降HBsAg的能力，這將有助於更好地恢復免疫力。
基於RNAi，早期開發的候選藥物有ARC-520，它是一種具有RNA干擾特性的藥物，其作用機理已在慢B肝受試者中得到驗證，是由箭頭製藥自主研發。ARC-520能夠降低慢B肝受試者的HBVDNA和HBsAg的水準，但ARC-520因傳遞相關毒性問題而停止。
箭頭製藥另一款在研B肝新藥RNAi治療劑是JNJ3989，它屬於一種經過改進過的RNAi。同樣在以往的慢B肝受試者臨床試驗中，觀察到這款還在臨床開發階段的RNAi的抗病毒特性和對HBsAg顯著調降的影響，今年2022年以來的亞肝會以及即將於下月末舉辦的2022年歐肝會，我們都會見到JNJ3989的更多臨床開發數據被公布出來。同樣，JNJ3989也需要臨床工作者通過長期隨訪進一步證實這種新機制候選藥物的安全性和有效性。
小番健康結語：我們專門挑選出B肝病毒核心蛋白變構調節劑和RNA干擾來講，因為它們屬於全球正在開發慢性B肝創新藥物中作用機制新穎，不同於以往核苷類或干擾素的新藥物開發思路。通過介紹這些新靶點曾經產生的候選藥物研究進展，我們會看到一些急需面對的問題，和將要解決的問題。
比如說，核心蛋白變構調節劑通常製劑為口服給藥，這可以提高受試者的給藥便利性，安全性方面總體也可以接受，但多數這類在研B肝新藥都會面臨有效性不足的問題；相對於核心蛋白變構調節劑，B肝病毒小干擾RNA通常製劑為皮下注射給藥，這在給藥便利性方面不如核心蛋白變構調節劑，但在有效性方面卻已經明顯超過了HBV核心蛋白變構調節劑，尤其是在對B肝表面抗原水準的顯著影響上，小干擾RNA更具有長期開發和研究價值；
同時，HBV 小干擾RNA主要問題還是在安全性上，以往已有相關毒性問題而被停止的研究藥物。所以，目前開發核心蛋白變構調節劑時，需更集中於保持安全性和提高有效性上；開發RNAi治療劑時，需更側重於提高安全性和保持原有有效性。總體來看，這兩種新作用機制都是有潛力的，但也有一些問題要解決，這都是我們常提到新藥開發中途常見的不確定性。返回搜狐，查看更多
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