國際前沿 | 美國抗癌藥品審批再提速？FDA「實時審評製」將打破抗癌新葯審評監管障礙

那麼，以往FDA新葯審評程式是怎樣的？「實時審評製」又包含什麼內容？對美國的新葯審批有什麼影響？本文對此做了簡要的介紹。

美國食品藥品管理局（FDA） 藥品審評與研究中心 (Center for Drug Evaluation and Research， 簡稱CDER ) 負責全美國新葯審評與仿製葯審評工作。CDER的新葯審評程式包括兩個過程： 一個是臨床前審評過程（簡稱IND），另一個是上市前審評過程（簡稱NDA ) 。

一． IND審評過程

IND審評是聯繫新葯臨床前研究與臨床研究的中間環節。 IND審評的目的是確保新葯臨床研究的安全性，以免給臨床試驗受試者帶來不必要的風險。IND申報資料主要包括：動物藥理和毒理實驗數據、藥品生產方面資料 (包括藥物組成、生產工藝、穩定性、品質控制方面數據 )、臨床試驗方案及有關調研人資訊。IND申請主要包括兩種類型：一種是「商業性 IND申請」，另一種是「非商業性IND 申請」，目的是為了非商業性學術研究。

NDA審評是藥品上市前的重要環節。NDA審評的最主要目的是為了確保上市藥品的安全有效、品質可控。NDA申報材料主要包括化學、生產工藝及品質控制方面數據，樣品、包裝及說明書，非臨床藥理和毒理數據，人體葯代動力學和生物利用度數據，微生物學數據(僅限於抗生素類藥品)，安全性數據更新報告 (一般在NDA申報120天后上報)等相關材料。

CDER將申請NDA的新葯劃分為7類，分別指新的分子結構、已批準上市藥品的新鹽結構、已批準上市藥品的新配方（不是新鹽結構也不是新分子結構）、2種或以上已批準藥品的重新組合、已上市藥品的重複生產（如新的生產廠家）、已上市藥品的新適應症（包括處方葯轉為非處方葯）、已批準上市的藥品（該葯以前未獲NDA批準）。

CDER將申報的新葯按兩種審評機制進行審評。一種是正常審評機制，這是針對與目前已上市藥品功效相似的藥品；另一種是優先審評機制，這是針對目前已上市藥品有明顯療效優勢的藥品。

在CDER的NDA審評當中，審評人員經常與申請人就申報材料的內容進行電話、信函或會議交流。當申請人提出重要議題，希望與審評人員進行當面交流時，CDER審評人員通常會盡量滿足申請人的要求。此外，審評人員還經常與外部顧問委員會進行當面交流， 聽取專家們對新葯審評的意見。當然，外部專家的意見隻供CDER審評人員參考， 通常情況下，CDER 審評人員都會認真地聽取外部專家的意見 。NDA審評結束時， CDER將根據審評結果，分別作出同意上市、可考慮上市或不考慮上市三種決定。

美國主要有4種新葯加快審批途徑，分別是快速通道、突破性療法、加速批準和優先審評。快速通道針對的是治療嚴重疾病且目前臨床用藥空缺的新葯，突破性療法針對的是對現有療法有明顯改善的新葯，加速批準針對的是目前臨床用藥空缺、基於替代終點而批準的新葯， 優先審評是指在申請受理後6 個月內完成審評的新葯 。這 4 種途徑的主要異同點見表 1 。

儘管 4 種快速審評途徑的評判標準各不相同，但實際上4種快速途徑之間存在相似性， 一種新葯往往可以獲得不止一種快速審評通道。例如，2014年 FDA 共批準41個新葯，其中納入快速通道的新葯17個，佔 41% ; 納入突破性療法通道的新葯9個， 佔22% ; 納入加速批準通道的新葯8個，佔22% ; 納入優先審評通道的25個，佔 61%。在41個新葯當中， 27個新葯獲得不止一種快速審評通道，比例高達 66% 。

2018年6月2日，美國FDA局長Scott Gottlieb在ASCO2018年會上發表講話，為了打破抗癌新葯審評監管中的障礙，加速抗癌藥品的上市速度，FDA將採用藥品臨床試驗數據「實時審評製」，及時告知申請者是否被批準上市或被淘汰出局。

Scott Gottlieb首先談到了腫瘤治療的巨大進步，此後開始談及藥品審批背景：

一．對於現有藥物治療不佳的患者，能夠儘快獲得新葯顯的非常迫切。如果讓這樣的患者等待為期三年的大規模、前瞻性、隨機臨床研究出結果，顯然不太可能（也很難預測研究結果是否成果）。所以FDA的監管體系要能夠服務這樣的患者。要建立一項制度把臨床治療和臨床試驗之間的屏障打碎。

1. 對於所患癌症的相關治療藥物種類繁多而選擇困難的患者，意味著要利用真實世界的相關數據，幫助患者判斷哪種藥物是目前的最佳治療方法。

2. 對於現有療法治療不佳甚至還沒有治療方法的癌症患者則需要改進相關臨床研究的患者招募標準，讓更多的患者通過臨床研究獲取藥物，並且盡量在患者生活的社區開展臨床研究，方便患者參加臨床研究。在Scott Gottlieb, M.D.看來，這樣的改革必須要完成。

二．傳統臨床試驗結果對於治療現實世界患者的借鑒意義越來越小。根本上來說是因為我們對於腫瘤的生物學本質理解的還不夠深刻。實際上在研的藥物太多，此外，還有藥物聯用，放療、化療、外科手術之間的相互協作，如果採用用傳統RCT的辦法，很難有足夠的時間和資金對上述療法組合開展大規模臨床研究，因此，在根本性的新技術到來之前，只能是先優化評審程式。

三．「實時審評製」的具體流程是根據葯企提交的抗癌新葯製作一份共享申請表格，允許FDA審評人員將其評論隨時添加到提交的申請檔案上，確保了及時溝通交流和分享資訊。Scott Gottlieb表示，在提交申請表和被批準之前，預先和實時審議臨床試驗數據，一方面是檢查審評葯企提供的驗證數據是否完整和齊備;另一方面，可改變既往對抗癌藥審評流程的中規中矩，也有助於葯企解決試驗藥品的品質問題。

目前，「實時審評製」已在上市腫瘤葯擴大適應症申請中試點應用，如若試點成功，下一步，FDA或將會把此審評方法和流程擴展到所有癌症新葯上市申請程式中去。除了抗癌藥品，FDA對於審批基因治療和細胞治療的產品，也有意採用同樣的簡化規範和審查流程。

美國的新葯評審比國內快？

人員數量差距大是主要原因

據中國國家食品藥品監督管理總局藥品審評中心發布的《2013 年度藥品審評報告》， 2013 年我國化學葯新葯臨床試驗申請審評的平均等待時間為6個月，化學葯新葯生產申請審評的平均等待時間為14個月，實際審評時間遠遠長於等待時間。2014 年我國新葯生產申請實際審評時間平均為 42 個月( 包括等待時間以及審評時間)。2014年美國 FDA 共批準41個創新性新葯，其中40個新葯在6個月或10個月內完成審評。

據了解，CDER是美國FDA五大審評中心中規模最大、人數最多的一個中心，共有近2000名員工。美國的藥物評審人員總共有5000多人，而國內的藥品評審人員實際在崗130多人，差距十分懸殊。

參考文獻：

1、 翁新愚. 美國FDA藥品審評簡析.[J]. 中藥研究與資訊.2003.5(3):8~12.

2. 袁林等.美國FDA加快新葯審評策略以及對我國的啟示.[J].中國新葯雜誌.2015.24(21): 2401~2405

3. 食葯監總局：我國藥品審評中心人員流失嚴重

4. Remarks by Commissioner Gottlieb to the American Society of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting

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