腫瘤治療的特殊病例：器官移植患者可以應用免疫治療嗎？

作者丨杜豐 北京市腫瘤醫院

來源丨醫學界腫瘤頻道

目前對PD-1抑製劑對器官移植患者的療效和安全性缺少認知。因為在所有相關臨床研究中，此類患者都被排除在外。PD-1抑製劑+器官移植患者，可能存在兩方面風險：

（1）PD-1抑製劑激活T細胞，引起急性器官排異。

（2）治療過程中患者同時服用免疫抑製劑，導致PD-1抗體治療無效。

器官移植患者能不能用免疫治療？可能發生什麼樣的情況？本期和大家分享幾例器官移植患者接受免疫治療的病例。

病例1

57歲女性，1989年接受腎移植，長期服用免疫抑製劑：環孢素+強的松。2014年3月，確診為轉移性皮膚鱗狀細胞癌。免疫抑製劑調整為強的松5mg qd，腎功能維持穩定。患者先後使用西妥昔單抗和trametinib治療後腫瘤進展。

患者ECOG 2分，無法耐受化療。數據顯示皮膚鱗狀細胞癌PD-1和PD-L1表達率較高，此類患者應用PD-1抗體治療後，2年總生存率為40%。詳細溝通可能風險與獲益後，在2014年9月給予pembrolizumab治療。

2個月後，患者出現急性排異反應。在給予高劑量糖皮質激素後，患者的移植腎的功能仍沒有恢復。組織和免疫組化對移植腎分析，顯示腎組織中嚴重的腎小管炎症及壞死、腎間質炎症水腫、腎小球炎症。符合細胞介導的腎臟急性排異反應。

腎臟組織中分布著PD-L1和PD-L2陽性的內皮細胞，周圍浸潤著PD-1陽性的T淋巴細胞，且T細胞均為CD8和KI67陽性，提示激活的細胞毒T細胞在其中發揮重要作用。

對腫瘤組織的分析顯示，癌細胞表達PD-L1，周圍浸潤著激活的CD8陽性T細胞。Pembrolizumab治療8個月後複查CT顯示腫瘤負荷下降85%。患者沒有出現自身免疫性毒性反應。

急性排異反應發生後，患者持續接受血液透析，耐受性較好， ECOG評分恢復到0分。這一案例顯示了在長期免疫抑製的患者中，PD-1通路在1）腫瘤免疫逃避和2）移植器官免疫耐受兩個方面都起重要作用。

病例2

58歲白人男性，2001年因M球蛋白腎病造成終末期腎臟衰竭，接收腎臟移植後服用他克莫司 1.5mg 每日兩次，以及嗎替麥考酚酯 500mg 每日兩次抗排異治療。移植腎功能良好，基礎血肌酐<100μmol/L。其他合併症包括高血壓、皮膚鱗狀細胞癌（已切除），C肝以及結核病史。

3月前患者右側肩胛出現快速長大的黴菌樣皮膚結節，且體重持續下降。皮膚結節切除活檢顯示為潰瘍型結節狀黑色素瘤，厚度21mm，Clark V級。

免疫組化顯示HMB-45，S100和melan-A陽性，分子檢測顯示BRAF野生型。CT顯示肝臟多發轉移、腰4椎體溶骨性病變以及肝門附近多發淋巴結腫大。肝穿刺病理為轉移性黑色素瘤。

患者隨即停用他克莫司和嗎替麥考酚酯，改為硫唑嘌呤 100mg 每日一次，依維莫斯 0.5mg 每日兩次。隨後接受pembrolizumab 2 mg/kg 治療三周重複。

然而2周期後，患者PS評分下降，皮下結節繼續增大。腎功能快速惡化，肌酐水準超過200 μmol/L。患者拒絕了血液凈化以及腎臟穿刺活檢，3天后去世。

治療前（左）和治療後（右）

T細胞功能依賴於刺激和抑製信號的平衡。PD-1通路在移植耐受和避免排異反應中起到重要作用。移植腎中PD-L1表達通常較高，且主要表達在腎小管，並且在腎移植受體體內高度表達。抑製PD-1通路能夠加速移植器官的排異。

T細胞激活信號（左）和T細胞抑製信號（右）

病例3

48歲男性，IgA腎病導致腎功能衰竭，2001年接受腎臟移植。

2013年發現8mm厚，非潰瘍型原發性黑色素瘤（BRAF野生型）。原發病灶切除後，2015年出現肝轉移、胸壁轉移。長期服用他克莫司 1.5mg 每日兩次+ 強的松5mg 每日一次。沒有發生過移植器官排異。血肌酐穩定在100 umol/l。

免疫治療前，停用他克莫司，繼續強的松。隨後開始ipilimumab 3 mg/kg治療。並在第1、2周期ipilimumab之間行胸壁放療（4Gy*5次）。

四周期複查腫瘤負荷縮小，7周期後肝臟病變進展。此時血肌酐106umol/l。

二線選擇PD-1抗體nivolumab 3 mg/kg。治療8天后，肌酐升高至1600umol/l，緊急行血液透析，並給予高劑量糖皮質激素。

穿刺結果支持T細胞介導的急性器官排異，病理可見血管內膜炎、腎小管炎以及閉塞性血管炎。3周後複查CT，腫瘤較前縮小。急性腎臟排異後12周，再次給予nivolumab，6周期後複查影像仍可見腫瘤控制，沒有繼續出現其他不良反應。患者此後持續維持透析治療。

總結

上表概括了現有報導的個案。可以看到，CTLA-4抑製劑似乎較好地維持移植器官的功能，而PD-1抑製劑治療則常常出現移植器官急性排異反應。可能與PD-1通路更多地參與了移植器官的免疫耐受過程有關。

除腎移植以外，也有肝臟、心臟移植後患者接受免疫治療的報導，同樣支持CTLA-4抑製劑對移植器官更好的保護作用。

此外免疫治療過程中應注意減少免疫抑製劑種類和劑量。對於不得不使用PD-1抗體的患者應充分溝通器官排異的風險，同時應嚴密監測相關指標，做好器官替代治療的準備。

參考文獻：

病例1：N Engl J Med. 2016 Mar 3;374(9):896-8.；

病例2：J Med Case Rep. 2017 Mar 19;11(1):73.；

病例3：Ann Oncol. 2016 Jun;27(6):1135-7.