B肝在研新藥ALG-010133，Ia/b期HV中，表現良好安全性耐受性_抗原

臨床階段生物製藥公司Aligos Therapeutics，即將在歐洲肝髒數字化國際研究大會上提交STOPS™ 分子候選藥物ALG-010133 I期安全性和藥代動力學（PK）數據和幾個非臨床慢性B肝項目（下圖：來自Aligos公司HBV新藥更新進展）。

B肝在研新藥ALG-010133，Ia/b期HV中，表現良好安全性耐受性

1、ALG-010133 Ia/b期健康志願者初步數據

海報編號：1004，課題：ALG-010133是一種S-抗原轉運抑製寡核苷酸聚合物 (STOPS™)應用於治療慢性B肝患者，評估單劑量和多劑量ALG-010133的安全性、耐受性和藥代動力學（PK），主講人是Ed Gane教授。試驗設計和總結如下：

Ia/b期試驗：ALG-010133在健康志願者（HV）中單次遞增劑量（SAD）和多次遞增劑量（MAD）的初始安全性和藥代動力學。這些SAD和MAD研究構成了三部分、多中心、雙盲、隨機、安慰劑、對照研究的兩個部分-ALG-010133-101（臨床試驗編號：NCT04485663）。當以單次和多次（每3周）皮下注射劑量分別高達200毫克和180毫克時，ALG-010133在健康志願者中，表現出良好安全性和耐受性；

沒有報告嚴重不良事件或導致過早停藥不良事件，也沒有關於實驗室、心電圖、生命體征或體格檢查結果的報告。在19%的ALG-010133治療的受試者中，觀察到注射部位反應（ISR）。根據在健康志願者中實現的PK暴露，預計將在第3部分的慢性B肝（CHB）受試者隊列中，評估每周120毫克或更高的皮下劑量。這些數據構成了先前決定在CHB受試者中開始12周ALG-010133給藥的基礎（第3部分）。為了潛在地減輕CHB受試者的任何ISR，已經實施使用局部類固醇作為預防措施。

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2、ALG-10000

海報編號：1305，課題：B肝病毒S-抗原轉運抑製寡核苷酸聚合物 (STOPS™) 分子的作用機制，主講人：Cheng Kao教授。在使用STOPS分子ALG-10000轉染的HepG2.2.15 細胞中，該分子降低了細胞內和細胞外S抗原水準。由於該分子沒有與S-抗原顯著共定位或結合，我們認為它可能通過其他宿主細胞因子起作用來降低S-抗原水準。發現五種宿主蛋白與ALG-10000結合，它們都在RNA加工、翻譯或蛋白質折疊/降解中起作用，並且被認為在病毒複製和感染中起作用：SRSF1、HNRNPA2B1、GRP78、RPLP1和RPLP2。

這些研究數據表明，STOPS具有複雜的作用機制，涉及與在RNA加工、蛋白質翻譯/折疊和S抗原蛋白質運輸中發揮作用的宿主因子的相互作用。

3、ALG-000111及其前藥ALG-000286

海報編號：1386，課題：衣殼組裝調節劑ALG-000111及其前藥ALG-000286顯示出色的體外和體內抗病毒活性，主講人是Yannick Debing教授。作為開發多種結構多樣的衣殼組裝調節劑（CAM）候選物以抑製CHB中B肝病毒複製策略的一部分，本研究作者表征了ALG-000111，一種新型的II類CAM候選物。體外，ALG-000111表現出亞納摩爾(sub-nanomolar)的效力、持續的抗病毒活性和顯著的HBVDNA敲低。

該化合物的前藥形式ALG-000286在AAV-HBV小鼠模型中，顯示出很強的體內抗病毒活性，這是通過HBVDNA的下降來衡量的。作為多元化CHB藥物組合的一部分，該候選藥物的進一步發展是有保證的。

4、ALG-125755

海報編號：1196，課題：一種針對B肝病毒的小干擾RNA（siRNA）ALG-125755，有效抑製B肝病毒細胞模型和AAV-HBV小鼠模型中B肝表面抗原(HBsAg) 的分泌，主講人是Jin Hong教授。Aligos公司的先導siRNA候選藥物ALG-125755靶向HBV中S-抗原轉錄物的小開放閱讀框，在單次皮下注射28天后，顯示可以將S-抗原敲低1.5 log10 IU/mL在HBV感染的AAV-HBV小鼠模型中為5 mg/kg；

主講人認為，這種令人鼓舞的體內S抗原減少程度得到了其體外效力的證實，其中候選藥物在兩種不同的細胞培養測定中，表現出23.9 pM和 28.8 pM EC50值。該化合物還在多種其他細胞培養系統中，顯示出良好的體外藥理特性。總之，這些數據表明該化合物是一種有效的減少S抗原的藥物，值得進一步開發作為慢性B肝的潛在治療劑。

5、siRNA和ASO候選藥物組合

海報編號：1257，課題：B肝病毒小干擾RNA（siRNA）和反義寡核苷酸（ASO）在體外和體內的聯合藥物相互作用，主講人是Hua Tan教授。由於ASO和siRNA利用獨立的途徑來潛在地降低S抗原水準，因此評估了未結合形式的Aligos siRNA候選藥物ALG-125755和Aligos公司的ASO候選藥物ALG-020572與S抗原相關的任何累加或協同效應體外和體內的敲低意義。

在體外，在相互以及與其他抗HBV藥物如核苷（酸）類似物（NA）和衣殼組裝調節劑（CAM）的雙重組合中，siRNA或ASO候選藥物各自表現出一系列添加劑以顯著協同效應，這將取決於所使用的具體組合而定。siRNA和ASO候選藥物在體外表現出協同作用。這些體外效應在HBV感染的AAV-HBV小鼠模型中得到證實，其中ASO和siRNA在組合時，表現出對S-抗原敲低的累加效應。

基於這些相互作用研究結果，需要進一步研究以確定CHB中siRNA和ASO候選藥物的最具戰略意義組合。

小番健康結語：以上是Aligos公司已宣布的五張慢性B肝新藥項目進展海報，一張描述了正在進行的S-抗原運輸抑製寡核苷酸聚合物 (STOPSTM) 化合物ALG-010133的Ia/b期多部分傘形臨床試驗的健康志願者 (HV) 的初步數據。其余四張海報，重點介紹了Aligos公司的CHB候選藥物組合中，多個藥物類別的非臨床數據，包括STOPS分子、一種新型衣殼組裝調節劑候選藥物，以及小干擾RNA（siRNA）和反義寡核苷酸（ASO）。返回搜狐，查看更多

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